Endo Pills - 6

Informação cientifica de ação rápida

Ano 2 N°6

Curso de Especialização em Endocrinologia - PUC

Instituto Estadual de Diabetes e Endocrinologia Luiz Capriglione


Prof.: Luiz Cesar Povoa (A45)

Ricardo Martins Rocha Meirelles (A35)

Editor: Rosa Rita Santos Martins (A31)

Editores Associados: Walmir Coutinho (A19)

Edna Pottes (A32)

Cláudia Piepe

Composição Gráfica: Wallace Margoniner


Neste segundo número de 2007 queremos fazer um agradecimento especial aos jovens colegas – residentes e cursistas do IEDE – que lêem e fazem as traduções dos artigos e resumos que publicamos aqui no Endopills; sem essa colaboração seria difícil a continuidade deste trabalho. Embora, a idéia inicial fosse apresentar resumo de trabalhos recém publicados ou a serem publicados, vocês poderão observar que, como já aconteceu em outros números, introduzimos aqui referências de consensos médicos, artigos de discussão e de atualização com suas referências bibliográficas.

Rosa Rita dos Santos Martins


RESUMOS DE ARTIGOS RECENTES

PTTG ONCOGENE E RECORRÊNCIA DE ADENOMAS PITUITÁRIOS:

Os Adenomas pituitários são capazes de crescimento agressivo e invasão de tecido local, ambos associados com mutações em genes que codificam a regulação do ciclo celular. O oncogene PTTG, regulado pelo estrogênio, codifica a proteína PTTG. Sua expressão depende da fase do ciclo celular e níveis de PTTG são mais altos em adenomas pituitários quando comparados com outros tecidos. Isto sugere um possível papel da hiperatividade do PTTG nas células proliferativas do adenoma hipofisário, uma teoria que Filippella e cols tentam reafirmar neste estudo. Eles demonstraram uma associação entre a expressão de PTTG, capacidade de invasão dos tecidos e recorrência de adenomas pituitários. Essa expressão, que promove tumorigênese nos núcleos celulares é bem correlacionada com a expressão do antígeno de Ki-67 - previamente validado como medida da agressividade e potencial de invasão de tumores. Ambas medidas provêem um ponto de corte que distingue potencialmente crescimentos recorrentes dos não recorrentes. Usado como uma ferramenta clínica, poderá permitir que pacientes com adenomas pituitários potencialmente recorrentes possam receber o follow-up clínico e radiológico necessário. Neste estudo, os autores mostram evidencias que o potencial de crescimento pituitário e de recorrência do adenoma pode ser predito usando immunoensaio de PTTG no núcleo celular. O artigo completo pode ser lido em Filippella, M. et al., Pituitary tumors transforming gene (PTTG) expression correlates with the proliferative activity and recurrence status of pituitary adenomas: a clinical and immunohistochemical study. Clinical Endocrinology (2006), 65 (4), 536–543.

Rustan Barroso Mendes Moreira (R2)


IMPACTO DA SOJA GENISTEIN NO TECIDO GORDUROSO:

A genisteína isoflavona da soja atua no tecido gorduroso e obtém efeitos fisiológicos dependendo do aporte dietético. Pesquisadores conduzidos por Diego Di Lorenzo, Ph.D. investigaram se os efeitos do genisteína no tecido gorduroso são dose e sexo dependente. Eles deram por quatro semanas para ratos machos e fêmeas da linhagem C57BL/6 doses diárias orais de genisteína (200.000 µg/Kg/dia) ou estradiol (E2) (5µg/Kg/dia) por 15 dias. Em ambos os grupos os ratos machos e fêmeas mostraram declínios semelhantes no peso de tecido gorduroso. Outro grupo de ratos jovens machos e fêmeas recebeu doses nutricionais de genisteína até 50.000 µg / kg / dia, correspondendo à típica ingesta diária de genisteína contida numa dieta humana normal com soja. Ratos machos, mas não as fêmeas, tiveram tanto o tecido adiposo aumentado quanto o tamanho dos adipócitos. A maior deposição de tecido gorduroso foi correlacionado com moderada resistência à insulina periférica, especialmente quando comparado com os ratos que haviam recebido genisteína e E2 em doses farmacológicas. Estas doses adipogênicas de genisteína levaram a uma baixa regulação do receptor de estrogênio (β mais que α) e expressão do receptor de progesterona e induziram a diferenciação de fatores de adipócitos estrogênio-dependente. Concentrações séricas de genisteína subiram 12 h depois do tratamento e níveis de triglicerídeos e colesterol plasmáticos baixaram. Os autores concluíram que doses nutricionais de genisteína são adipogênicas de uma maneira sexo-específica, ao passo que doses farmacológicas inibem deposição gordurosa. Eles sugerem análise dos efeitos de genisteína em humanos, dando seu possível uso na perda de peso e prevenção de doenças secundárias a deposição de gordura intra-abdominal. O trabalho completo pode ser lido em Penza, M. et al. Genistein affects adipose tissue deposition in a dose-dependent and gender-specific manner. Endocrinology (2006) 147(12):5740-51.

Rustan Barroso Mendes Moreira (R2)


IMPORTÂNCIA DO TRONCO CEREBRAL NA OPOSIÇÃO À FOME:

O hipotálamo não é a única área de cérebro envolvido na regulação do metabolismo, como se acreditava. Recentes estudos indicaram que a parte caudal do tronco cerebral é essencial por mediar a resposta energética para fome. Uma equipe de pesquisadores investigou o envolvimento do TRH nesta ação do tronco cerebral. Hong Yang e cols aplicaram em ratos com dieta livre uma injeção intra-cisternal de análogo de TRH estável RX77368 (7,5-25 ng) e observaram que isto aumentou em 2.4 a 3 vezes o estímulo da ingesta de comida sólida de uma maneira dose-dependente, um efeito que perdurou por 3 hs. Pelo contrário, a injeção de 25ng de RX77368 no ventrículo lateral induziu um atrasado e insignificante efeito orexígeno somente na primeira hora. Em ratos anestesiados com fenobarbital, a injeção de 50ng RX77368 induziu um significativo aumento nos níveis totais de grelina sérica, que era evitada por vagotomia bilateral ou por pré-tratamento com atropina, mas que era facilitada pela adrenalectomia bilateral. RNAm do TRH do tronco cerebral e do receptor 1 do TRH aumentaram de 57% pra 58%, e 33% para 35%, respectivamente, em 24 a 48h de jejum dos ratos, retornando aos níveis originais após 3h da re-alimentação. O anticorpo de TRH, o agonista Y1 e a atropina periférica reduziram significativamente a ingesta natural de comida em ratos durante a noite. Os autores sugerem que estes dados estabelecem um papel fisiológico do TRH no tronco cerebral para estimulação vagal mediada pela grelina durante a ingesta alimentar, que envolve interação com receptores Y1 das células cerebrais. O trabalho completo pode ser lido no artigo: Yan A., et al. Brainstem Thyrotropin-Releasing Hormone Regulates Food Intake through Vagal-Dependent Cholinergic Stimulation of Ghrelin Secretion Endocrinology (2006) 147: 6004 - 6010.

Rustan Barroso Mendes Moreira (R2)


ARTIGO DE DISCUSSÃO


UM DESAFIO CLÍNICO: DIAGNÓSTICO E TRATAMENTO DA DEFICIÊNCIA ANDROGÊNICA EM HOMENS IDOSOS:

A reposição de testosterona em homens hipogonádicos melhora a densidade mineral óssea, composição corporal, libido, função sexual e a sensação de bem estar. No homem mais idoso, no entanto, é difícil diferenciar o verdadeiro hipogonadismo das alterações normais do envelhecimento. Ainda há dúvida se as alterações fisiológicas do envelhecimento são conseqüência da deficiência de testosterona e se a reposição da mesma é benéfica. Como há aumento no idoso de doenças que podem ser agravadas pela testosterona, como câncer de próstata e hipertrofia prostática benigna, é preciso analisar com cautela a relação risco / benefício da reposição hormonal. Grandes estudos epidemiológicos mostraram um declínio da produção de testosterona, com o envelhecimento e um aumento na globulina ligada aos hormônios sexuais (SHBG). O Dr. Todd B. Nippoldt, chefe da divisão de endocrinologia da Mayo Clinic adverte que não há dados nestes estudos sobre desfechos clínicos como risco de fratura, eventos cardiovasculares, desenvolvimento de malignidade e mortalidade em homens idosos normais. Estes autores sugerem cuidados que devem ser tomados antes do início da reposição, além da discutir a dose e os riscos dessa terapêutica. Importante ressaltar que os autores sugerem que se não houver melhora da sintomatologia, a reposição deve ser suspensa. A Clinical Conundrum: The Diagnosis and Treatment of Androgen Deficiency in Older Men. Endocrinology Update. Vol 1(4) 2006.

Joana Rodrigues Dantas Pereira (R2)


ARTIGOS DE REVISÃO


DIAGNÓSTICO MOLECULAR EM ENDOCRINOLOGIA PEDIÁTRICA:

Defeitos genéticos têm sido identificados em vários genes que codificam hormônios, receptores hormonais e proteínas que estão envolvidas nas vias de sinalização hormonal. Isso resultou em uma importante melhora da compreensão sobre várias condições clínicas que englobam a baixa estatura, obesidade, puberdade precoce ou atrasada e outras condições raras como o pseudohipoparatireoidismo. A ligação entre as doenças e os defeitos genéticos facilitou tanto o rápido avanço do desenvolvimento de novas drogas como também trouxe benefícios em geral para toda a humanidade. A identificação de um defeito genético pode também ser útil na obtenção de um diagnóstico precoce particularmente quando ele ajuda a esclarecer um diagnóstico diferencial ou resulta em uma conduta terapêutica que possa prevenir ou amenizar futuras conseqüências. Contudo, ao contrário das muitas especulações, está claro que a correlação genótipo-fenótipo é tão variável que freqüentemente torna-se difícil predizer a evolução clínica de uma condição.Existem, no entanto algumas exceções nas quais o diagnóstico molecular pode se tornar uma poderosa ferramenta para melhorar o manejo clínico.

Na Neoplasia Endócrina Múltipla tipo 2 (NEM 2), o carcinoma medular de tireóide (CMT) pode ocorrer em associação com o feocromocitoma e o hiperparatireoidismo (MEN 2A) ou mais precocemente e de uma forma mais agressiva em combinação com outras alterações físicas como hábito marfanóide, neuromas mucocutâneos e intestinais (MEN 2B). O CMT também pode ocorrer isoladamente como uma forma autossômica dominante. Mutações germinativas na MEN 2 foram identificadas em 1993 nos exons 10 e 11 do protooncogene RET. A penetrância da mutação no exon 10 (na posição 634 - cisteína) para o desenvolvimento de todas as manifestações da doença é maior que 90%. Através da biologia molecular é possível distinguir entre o CMT esporádico ou familiar e permitir a fácil identificação de crianças propícias a desenvolverem o CMT mais tardiamente. Para esse grupo de pacientes, a tiroidectomia profilática é recomendada antes dos cinco anos de idade.

O diabetes MODY (Maturity onset diabets of the young) faz parte de uma outra condição clínica cuja identificação das anormalidades genéticas nos permite um maior entendimento do curso das condições que levam ao seu desenvolvimento e o melhor manejo do seu tratamento. Inicialmente foi descoberto que o MODY acontece secundariamente à disfunção da célula beta pancreática; hoje já foram identificadas mutações em cinco genes. As mutações no gene da glucoquinase levam a uma hiperglicemia de curso estável; as complicações são raras e o tratamento medicamentoso é raramente necessário. Pacientes com mutações em genes que codificam os fatores de transcrição do fator nuclear do hepatócito (HNF) tipos 1a, 4a, 1b e fator promotor de insulina 1 têm uma falência comum e progressiva da célula beta que resulta em hiperglicemia crescente que requer tratamento medicamentoso. Além disso, eles apresentam um efeito farmacocinético com especial sensibilidade as sulfoniluréias. Neste trabalho é citada ainda a hiperplasia adrenal congênita e suas mutações. Uma discussão sobre o impacto destes diagnósticas na prática clínica assim como suas dificuldades e limitações são discutidas. O artigo pode ser acessado pela Internet no endereço http://www.endocrinology.org/sfe/endocrinologist e a referência do artigo é: Ieuan, I. The Endocrinologist, issue 81, autumn 2006.

Leandro Kasuki Jomori de Pinho (R2)


CONSENSOS

I. CONGRESSO BRASILEIRO DE CIRURGIA, 2006: CARCINOMA BEM DIFERENCIADO DE TIREÓIDE (CBDT)

Alguns pontos no tratamento do CBDT causam grande discussões e debates entre os cirurgiões, ponto que tentam ser levantados pelo presente consenso: 1) extensão da ressecção na cirurgia primária; 2) há ou não necessidade do esvaziamento ganglionar e qual a sua extensão; 3) quais as indicações para dose ablativa da tireóide; 4) qual o nível de supressão do TSH que deve ser empregado. Segundo os autores deste trabalho os achados na USG de tireóide são muito inespecíficos e quase todos os nódulos são puncionados.

Em relação ao tratamento cirúrgico proposto, os autores descrevem que, quando há diagnóstico pré-operatório (ou pela congelação) de malignidade, a cirurgia a ser realizada é a tireoidectomia total. Nos casos de baixo risco, não há consenso: os autores descrevem a diferença entre os trabalhos realizados. Quando há o diagnóstico histológico da peça cirúrgica de CA folicular, os autores recomendam a totalização de uma tireoidectomia subtotal primária, a ser realizada, idealmente, nos primeiros sete dias após o primeiro procedimento. Quanto à ressecção dos linfonodos, os autores recomendam a exploração cirúrgica cuidadosa, nos níveis II, III, IV e VI. Caso haja suspeição, recomenda-se ressecção e realização de avaliação por congelação dos linfonodos suspeitos. Dependendo do nível de acometimento, os autores recomendam um nível de ressecção diferente descrito nesse trabalho.

Sobre a realização do tratamento com radioiodo, os autores preconizam a realização de pesquisa de corpo inteiro nos dias que seguem à cirurgia, assim que o TSH se encontrar acima de 30 UI/mL. Caso haja captação cervical acima de 1%, sejam identificadas massas cervicais ou haja captação à distância, os autores recomendam a administração de iodo radioativo. Entretanto, há menção sobre a não-concordância que alguns autores quanto ao benefício da dose ablativa supracitada. Caso a PCI não possa ser realizada nos dias após a cirurgia, os autores recomendam introdução de metade da dose habitual de reposição de levotiroxina, por 30 dias, com posterior suspensão da medicação cerca de três semanas antes da realização da PCI. A dose de I131 preconizada pelos autores deste consenso é de 30 a 100 mCi. São citadas doses maiores em situações especiais. Sugere-se ainda dosagem da tireoglobulina plasmática durante a elevação do TSH (por exemplo, no dia da PCI), para monitoramento da doença, de modo que seu aumento representaria a presença de doença residual; seus aumentos subseqüentes sugerem doença ativa, sendo então indicada realização de nova PCI para localização das lesões (sem mencionar a realização dos demais exames para pesquisa da localização da recidivas, como USG cervical e Radiografia de tórax).

Neste consenso é ainda discutido o uso de levotiroxina em dose supressiva, que, segundo eles, corresponderia àquela para manter o TSH no limite inferior da normalidade e situações de exceção. È também citado o uso do TSH-recombinante em casos especiais e o emprego de radioterapia. Os autores reconhecem que existem algumas divergências entre os cirurgiões e entre os endocrinologistas e os cirurgiões, principalmente no tocante ao seguimento pós-operatório dos pacientes com CBDT, o que pode gerar importantes diferenças na evolução dos pacientes. É importante conhecermos a opinião de todos os médicos envolvidos no acompanhamento destes pacientes para isso sugerimos que o artigo seja lido na íntegra no Boletim CBC Edição especial 2006

Bianca Barone (R3 )


II. MANEJO DO INTERSEXO:

A determinação do sexo pode não ser instantaneamente possível ao nascimento baseado apenas nos sinais clínicos óbvios, felizmente, essa é uma condição rara – 1 para 4500 nascidos vivos. Entretanto, causam uma enorme preocupação para os pais. Imagine ficar na dúvida em responder qual o sexo da criança e ainda ter que explicar aos familiares e amigos que o “doutor” ainda não sabe o sexo da criança.

Os termos “genitália ambígua” e “intersexo”, usados por alguns profissionais de saúde tendem a ser abandonados já que podem sugerir um tom pejorativo. Além disso, pacientes e profissionais de saúde questionam o início de uma avaliação em tempo crítico sobre a forma que estas crianças são conduzidas. A Sociedade Européia de Pediatria Endócrina e a Sociedade Pediátrica Endócrina Lawson Wilkins uniram as suas forças em um encontro de 50 especialistas de todo o mundo para uma discussão de diversos temas, variando desde genética, bioquímica dos esteróides e programação cerebral pelos esteróides sexuais, a fim de um tratamento médico e cirúrgico mais prático, aconselhamento psicológico e avaliação dos resultados, criando um consenso. Dois representantes do grupo de pacientes também participaram ativamente da discussão.

Na essência, o consenso conseguiu uma inovação no número de temas que deverão levar a uma melhora do manejo dos recém-nascidos com genitália ambígua. Primeiramente, esta nomenclatura deverá ser desconsiderada e trocada por termos mais elucidativos, sendo descritivos e baseados na etiologia. O termo “intersexo” deverá ser substituído pelo acrônimo DDS (desordem de desenvolvimento sexual). A definição do DDS foi aceita como uma condição congênita cujo desenvolvimento sexual cromossômico, gonadal, ou anatômico é atípico. Essa definição abrangente inclui extrofia cloacal e síndrome do testículo ausente, por exemplo, mas também a típica genitália ambígua por hiperplasia adrenal congênita (HAC). Excluem desordens da adolescência já que nesse caso não é congênito. O consenso propôs uma revisão da nomenclatura, levando em conta o cariótipo. Por exemplo, a recém-nascida do sexo feminino com HAC não é mais definida como pseudo-hermafrodita feminina, ela é 46, XX DDS. De forma semelhante, o recém-nascido do sexo masculino que foi pouco masculinizado devido à síndrome de insensibilidade parcial aos androgênios é classificado como 46, XY DDS. O hermafrodita verdadeiro é classificado como DDS ovotesticular, podendo ser 46, XX (o cariótipo mais freqüente), 46, XY, ou 46, XX/ 46,XY.

Este consenso discute ainda a necessidade de todos terem uma determinação sexual e que qualquer tipo de cirurgia para a correção da genitália e o momento para a sua realização deverão esperar uma avaliação diagnóstica, conduzida de forma multidisciplinar, e todos os membros da equipe deverão dar o apoio à família.

Dados sobre riscos de malignização do tecido gonadal nos casos de DDS foram revisados, tendo importância na condução desses casos quando adultos jovens. Foi ressaltado que ainda há dados incompletos, particularmente nos indivíduos com DDS e XY. Essas informações deverão ser encaminhadas aos centros especializados, um movimento que já está ocorrendo nos centros europeus.

Este consenso é mais um documento de discussão do que uma declaração definitiva da única forma de conduzir DDS e foi publicado recentemente: Hughes et al. Archives of Disease in Childhood (2006): 91 554-563. O resumo aqui citado pode ser lido em: Hughes, I. Intersex mangenment: an enlightened approach. The Endocrinologist. Issue 81, autumn 2006.

Ana Carolina Nader Vasconcelos (R3)


SENSORES CONTÍNUOS DE GLICOSE:

A obtenção de euglicemia tem sido uma meta ideal, mas de difícil obtenção na otimização do tratamento do Diabetes mellitus (DM). A disponibilização recente dos CGS (Continuous glucose sensing – sensores contínuos de glicose) vêm permitindo a pacientes e seus médicos uma nova e excitante ferramenta que torna esse sonho do controle glicêmico estreito finalmente algo tangível.

A maioria dos pacientes com DM utiliza SMBG (Single measurement of blood glucose – monitorização capilar da glicemia) menos de 4 vezes ao dia, raramente durante a noite, o que pode resultar em picos glicêmicos e hipoglicemicos assintomáticos, freqüentes e não documentados. Em contrapartida aqueles pacientes em uso de CGS, nos quais são realizadas cerca de 288 aferições ao dia, tais oscilações acabam sendo identificadas facilmente, permitindo um ajuste mais preciso do esquema em uso.

Atualmente, os dois sistemas de CGS disponíveis nos EUA desde 2006 são o DexComSTS (DexCom, Inc, São Diego, Califórnia) e o Guardian® RT (Medtronic MiniMed, Northridge, Califórnia), ambos calibrados a cada 12 horas a partir de SMBG.

O DexComSTS requer inserção de sensor dispositivo abaixo da pele, sendo fixado com adesivo próprio. Esse sensor transmite sem fio as medições para o dispositivo receptor, que pode apresentar os valores a intervalos pré-definidos (1, 3 ou 9 horas). Já o Guardian® RT, além das características similares ao outro sistema de CGS, permite a visualização em tempo real da glicemia. Esse aparelho geralmente é utilizado em conjunto com a Bomba de insulina Paradigma, da Medtronic, permitindo a mimetização de um pâncreas artificial. Contudo, ainda é necessária a participação do paciente nas decisões quanto à dose de insulina, em função da glicemia apresentada. Um terceiro sistema da Abbott (Navigator®) deve ser brevemente aprovado.

Tais sistemas de CGS permitem a apresentação das glicemias obtidas sob a forma de gráficos de tendência, percentagem de variação da glicemia, além de disporem de alarmes para hiper ou hipoglicemia. Essas últimas características permitem aos pacientes a percepção de como dieta, exercícios e medicamentos afetam seus níveis glicêmicos. Estudos randomizados têm mostrado uma discreta melhora da HbA1c com o uso dos CGS, além da detecção de hipoglicemias noturnas e de hipoglicemias sem sintomas, culminado com melhora da motivação no tratamento.

Apesar de potencialmente úteis, existem limitações desses sistemas. Com o passar dos dias de uso, a precisão dos sensores sofre decréscimo progressivo, necessitando de troca do dispositivo subcutâneo a cada 3 dias. Além disso, há um retardo dos valores reais em cerca de 6 a 10 minutos, o que pode atrasar a detecção principalmente de quedas abruptas da glicemia. Outra importante limitação é o custo - 500 a 1.000 dólares - só o dispositivo, além de US$ 35,00 - cada sensor, não cobertos pela maioria das seguradoras de saúde americanas. “Continuous Glucose Sensing – 2006” - (American Association of Clinical Endocrinologists – AACE), Reddy, SSK et al.

Bianca Barone (R3)


CIRURGIA BARIÁTRICA: CONSIDERAÇÕES IMPORTANTES PARA CLÍNICOS E PACIENTES:

O número de cirurgias bariátricas realizadas nos EUA vem aumentando a cada ano. Diversos fatores contribuem para esse fato: o aumento na prevalência da obesidade grau III, a ausência de terapêutica efetiva para essa doença e o aumento da informação e literatura sobre os benefícios em pacientes submetidos a tal procedimento.

A cirurgia é categorizada pelos seus mecanismos de perda de peso, restrição da ingesta alimentar e indução à mal absorção de calorias. O trabalho discute os procedimentos disponíveis, riscos e morbidade per operatória, vantagens e desvantagens de cada método em uso.

O Dr. Collazo-Clavell da Mayo Clinic enfatiza que a escolha do paciente quanto a cirurgia e qual o procedimento melhor para cada indivíduo é difícil e depende de diversos fatores como perda de peso desejada e co-morbidades previamente existentes. A cada ano são realizadas cerca de 300 cirurgias na Mayo Clinic Rochester e Arizona. Uma equipe multidisciplinar formada por clínicos, cirurgiões, psicólogos, psiquiatras e nutricionistas trabalham de forma integrada com o objetivo de educar e preparar os pacientes no intuito de minimizar as complicações a longo prazo e maximizar as chances de sucesso.

O aconselhamento ao paciente interessado apresenta diversos desafios, tais como: orientação quanto aos mecanismos de perda de peso, efeitos nas co-morbidades previamente apresentadas e riscos peri e pós-operatórios a longo prazo são descritos no trabalho: Collazo-Clavell and Kendrick, M.L. Bariatric Surgery: Important Considerations for the Clinican and Patient. Mayo Clinic Endocrinology Update – vol 1 (4): 2006.

Renata Furtado McDowell (C2)