Endo Pills - 1

Informação cientifica de ação rápida - Ano 1 N° 1 Edição experimental

Curso de Especialização em Endocrinologia - PUC
Instituto Estadual de Diabetes e Endocrinologia Luiz Capriglione

Prof.: Luiz Cesar Povoa (A45)
Ricardo Martins Rocha Meirelles (A35)
Editor: Rosa Rita Santos Martins (A31)
Editores Associados: Walmir Coutinho (A19), Edna Pottes (A32)

Composição Gráfica: Wallace Margoniner

Esta é nova tentativa de um sonho novo desta usina que é o IEDE. Fornecer aos nossos alunos informações antes que sejam publicados, pois o futuro é hoje, e nossos sonhos devem sempre estar muito na frente. Este folhetim é feito pelos alunos, para os alunos. Esperamos que após esta edição experimental as sugestões permitam que não se volatilize esta idéia. L.C Póvoa (A 45)

Arquivos que serão publicados no Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism em 2006.

I - Usando o horário noturno para detector a Síndrome de Cushing

Pesquisas evidenciaram que a dosagem do cortisol salivar noturno é tão efetivo quanto os níveis de cortisol urinário de 24 horas e provavelmente melhor que o teste de supressão com 1 mg de dexametasona noturno .
Nesta investigação realizada por Alexander Viardot, MD, do hospital universitário de Basel , Switzerland, foram testados 12 pacientes com Sindrome de Cushing , 20 voluntários sadios , 14 pacientes com diagnóstico da síndrome excluído ou não estabelecido, 16 pacientes obesos e 20 mulheres grávidas tardiamente . Foi concluído que a dosagem de cortisol salivar deve ser considerada primeira linha na investigação da presença da síndrome de Cushing. (Viardot A. et al. Reroducibility of nighttime salivary cortisol an its use in the diagnosis of hypercortisolism as compared to urinary free cortiso and overnight dexamethasone suppression test)

Carolina de Abreu Gonçalves Mergulhão (C1)

II - Terapia com GH para Crianças com Baixa Estatura, Seguro e Efetivo

A experiência clínica no tratamento com hormônio de crescimento (GH) para crianças com baixa estatura idiopática tem demonstrado vários graus de eficácia. Uma pesquisa com análise de um grupo de ampla vigilância demonstrou claramente que a terapia com GH é segura e eficaz. Esta pesquisa foi realizada por Stephen F. Kemp, MD, Ph .D. da Universidade de Ciências Médicas de Arkansas, que observou um grupo de 8018 pacientes com diagnóstico de baixa estatura idiopática no período 2003 do National Cooperative Growth Study (NCGS)..
O estudo demonstrou que o tratamento das crianças com GH teve boa resposta com sustentação do crescimento por 7 anos. Não foi encontrado aumento significativo de efeitos colaterais ou mortalidade comparado a população geral. (Kemp SF et al. Efficacy and safety reults of long-term growth hormone treatment of idiopathic short stature).

Carolina de Abreu Gonçalves Mergulhão (C1)

III - Cientistas Medem Impacto do GH nos Atletas.
No esforço de aumentar sua performance física, muitos atletas usam altas doses do hormônio do crescimento humano recombinante (r-hGH). Uma equipe de cientistas, liderada por Marie-Louise Healy, M.R.C.P.I., do Hospital St. Thomas, em Londres, começou a determinar como o hormônio pode modificar a parte principal do metabolismo da glicose e do glicerol em atletas profissionais, quer em repouso, durante ou após os exercícios.

Este estudo, que foi o primeiro a determinar o impacto de dose suprafisiológica sustentada, investigou 11 atletas do sexo masculino que participaram de um estudo randômico com um ensaio duplo cego com r-hGH na dose de 0,2 U/Kg/day por 4 semanas e idêntico excipiente placebo.

Os pesquisadores observaram que o r-hGH aumentou a lipólise e a disponibilidade de ácidos graxos em repouso, durante e após o exercício, mas também aumentou a produção de glicose e sua velocidade de captação após o exercicio. A equipe reforça que a relevância destes efeitos na performance atlética não é conhecida.(Healy, ML, Gibney J, Pentecost C, et al.Effects of high dose growth hormone on glucose and glycerol metabolism at rest and during exercise in endurance-trained athetes)

Rustan Barroso Mendes Moreira (R1)

IV - Estudos mostram o caminho para abordar o carcinoma anaplásico de tireóide

Em uma tentativa para um melhor tratamento do carcinoma anaplásico de tireóide, que muitas vezes encontra-se com metástase e não responsivo à terapia com iodo radioativo, estudos na Itália investigaram dois inibidores do gene da transcriptase reversa (RT). Este teria pouca regulação em células diferenciadas mas é altamente expresso em tecidos embriológicos e em tecidos transformados. Um grupo coordenado por Matteo Landriscina, M.D., Ph.D., da universidade de Foggia, trabalhou com linhagens celulares humanas de carcinoma indiferenciado de tireóide ARO e FRO humano e com implantes de células ARO em ratos atimicos para avaliar in vivo e in vitro os efeitos de 2 inibidores da transcriptase reversa não nucleosídeos – Nevirapine e Efavirenz. Estas drogas são comumente utilizadas para tratamento de HIV. O grupo do Dr Landriscina demonstrou inicialmente que estes agentes inibem o crescimento do tumor e induzem diferenciação celular em outros modelos tais como carcinoma de próstata e melanoma. Os estudos mostraram que estas drogas inibiram reversivelmente a proliferação, sem levar à morte celular, em células ARO e FRO, com níveis elevados exibidos de atividade transcriptase reversa endógena. Deste modo, células tratadas demonstraram um fenótipo diferenciado e uma reprogamação significante de expressão gênica, caracterizada pela alta regulação dos receptores TSH, tireoglobulina, tireoperoxidase e transportador sódio/ iodo. Interessantemente, este fenótipo diferenciado resultou no restabelecimento da capacidade de concentrar iodo nas células tumorais. Os estudos mostraram através de seguimentos clínicos se inibidores da transcriptase reversa restaurariam em humanos a sensibilidade dos tumores anaplásicos de tireóide à terapia radiometabólica.( Landriscina M. et al Reverse transcriptase inibitors downregulate cell proliferation in vitro and in vivo and restore TSH signaling and iodine uptake in human thyroid anaplastic carcinima

Romina Rosa dos Santos Toledo (C1)

V - Inibição da Aromatase no Tratamento da Infertilidade

Por 40 anos o citrato de clomifeno (CC) vem sendo o tratamento de primeira linha na anovulação em mulheres inférteis. CC é um agente oral seguro e efetivo, mas comumente apresenta efeitos colaterais antiestrogênicos, endometriais e no muco cervical que podem impedir a gravidez apesar da ovulação obtida com sucesso. A droga também acarreta um risco significativamente maior de gravidez múltipla.

Na busca por um método alternativo de indução da ovulação sem os efeitos indesejados, pesquisadores investigaram recentemente a inibição da aromatase (IA). Robert F. Casper, M.D., Universidade de Toronto, e Mohamed F.M. Mitwally, M.D., Ph.D., Universidade do Estado de Wayne, revisaram os diferentes mecanismos fisiológicos de ação do CC e IA para comparação de estudos sobre as suas eficácias.

Devido a aceitação recente do conceito de uso da IA na indução da ovulação, os pesquisadores identificaram poucos estudos controlados e outros apenas com comparações preliminares ou estudos piloto. Entretanto, foi concluído que IA foi tão efetiva quanto o CC. IA não mostrou efeitos colaterais antiestrogênicos, resultando em baixas concentrações séricas deste hormônio, e foi associado a bom índice de gravidez e menor incidência de gravidez múltipla. Além disso, quando associada a gonadotrofinas em tecnologias de reprodução assistida, IA reduziu a dose de FSH necessária para recrutamento folicular ótimo e melhorou a resposta ao FSH em pacientes pouco responsivos. Segundo os autores, esses resultados sugerem que a IA pode substituir o CC.(Casper RF, Mitwally MFM. Aromatase inhibitor for ovulation induction. J. Clin Endocrinol & Metabolism,2006)

Renata Mac Dowell (C1)

VI - Deficiência de Androgênio e Síndrome Metabólica

A síndrome metabólica (SM), caracterizada por obesidade central, alteração lipídica , resistência insulínica e hipertensão, é um estado precursor para doença cardiovascular. Para determinar se a diminuição sérica ou a deficiência clínica de androgênios (DA) pode predizer o desenvolvimento de SM em homens não obesos, um grupo de pesquisadores analisaram dados do Massachusetts Male Aging Study (MMAS).

Os pesquisadores do New England Research Institutes, Watertown, Massachusetts, avaliaram dados do MMAS, uma coorte prospectiva de 1709 homens observados em 3 momentos distintos (T1, T2 e T3). A SM foi baseada nos critérios da III ATP, com modificações, e para DA clínica foram utilizados os níveis de testosterona, sinais e sintomas clínicos. Foi realizada associação de SM, deficiência de hormônio sexuais ou sinais clínicos de DA utilizando risco relativo e 95% de intervalo de confiança estimado usando modelos de regressão Poisson.

Na avaliação de 950 homens sem SM em T1, a equipe notou que níveis mais baixos de testosterona total e globulina ligadora de hormônios sexuais (SHBG) prediziam SM, principalmente entre homens com IMC < 25. Uma associação semelhante foi notada entre DA e SM entre homens com IMC< 25.

Os autores concluíram que baixos níveis séricos de SHBG, baixa testosterona total e clínica de DA estão associadas com aumento no risco de desenvolvimento de SM ao longo do tempo, particularmente em homens de meia idade sem sobrepeso (IMC<25), mostrando portanto uma oportunidade para intervenção precoce.(Kupelian V. et al. Low SHBG, total testosterone and symptomatic androgen deficiency are associated with development of the metabolic syndrome in nonobese men.)

Renata Mac Dowell (C1)

VII - Uso de RH-TSH antes da Ablação com Radioido.

Após cirurgia para câncer diferenciado da tireóide, muitos pacientes recebem radioiodo para ablação de tecido tireoidiano remanescente. Esse procedimento tradicionalmente realizado com paciente em hipotireoidismo para produzir estimulação endógena pelo TSH (hormônio estimulador da tireóide), está sempre associado a sintomas de hipotireoidismo e piora da qualidade de vida.

Um grupo de pesquisadores da Universidade de Pisa, Itália, coordenados por Furio Pacini, no momento médico na Universidade de Siena, conduziram um estudo internacional randomizado e controlado para estudar a eficácia e segurança do uso do TSH recombinante no preparo de pacientes eutireoidianos em uso de levotiroxina (grupo eutireoidiano) para ablação de remanescentes tireoidianos com 100mCi de radiodo. Eles comparam esse tratamento com a convencional ablação em estado de hipotireoidismo avaliando qualidade de vida no momento da randomizacão e no momento da ablacão. Após administrar o radioiodo, eles mediram o clearance de eliminação da radiação do organismo remanescente tireoidiano e corpo inteiro.

Os pesquisadores encontraram resultados similares entre o grupo eutireoidiano e o grupo de hipotireoidismo. Entretanto qualidade de vida foi preservada no grupo eutireoidiano, demonstrado através de menores scores de Billewics para sintomas e sinais de hipotireoidismo, e pelo maior score SF-36Health Assessment scale em 5 de 8 categorias. O grupo eutireoidiano também teve redução estatisticamente significante de um terço da dose de radiação comprado com grupo com hipotireoidismo. (Pacini F et al. Radioiodine ablation of thyroid remnants after preparations with recombinant human thyrotropin in differentiated thyroid carcinoma: results of an international randomized controlled study)

Tatiana Batista Gonçalves (R1)

VIII - Pesquisadores investigam a ligação entre a eotaxina da asma e a obesidade

Asma extrínseca ou alérgica – uma doença inflamatória – é geralmente mais grave em portadores de obesidade – uma doença inflamatório. Para pesquisar a ligação entre a eotaxina (uma importante quemoquina CC na asma extrínseca), e obesidade, pesquisadores trabalharam com ratos obesos com dieta saudável ou rica em gordura e adultos magros ou com síndrome metabólica.

Os pesquisadores liderados por Christie M. Ballantyne, MD, do Baylor College em Houston, dosaram a eotaxina circulante e os níveis do RNAm da eotaxina no tecido adiposo e encontraram níveis significativamente maiores de eotaxina sérica em ratos obesos. O tecido adiposo extraído dos ratos obesos também mostrou secreção de eotaxina aumentada em relação ao dos ratos magros. Nos pacientes obesos, os níveis plasmáticos de eotaxina foram significativamente mais altos que dos controles magros e reduziram significativamente após perda de peso. Os níveis de RNAm da eotaxina foram 4-7 vezes maiores no tecido adiposo visceral do que no tecido subcutâneo. Os investigadores concluíram que intervenções clínicas na obesidade podem modular os níveis sistêmicos da eotaxina.(Vasudevan AR et al. Eotaxin and Obesity.)

Roberta Portugal Henriques (R1)

European Journal of Endocrinology(2006):154( 4), 511-517.

IX - Eficácia do tratamento com rituximab para oftalmopatia como resultado de depleção de células b intraorbitária em um paciente não responsivo a imunossupressão com corticóide

Um paciente com doença de Graves e oftalmopatia ativa e não responsiva a corticosteróides foi tratado com o anticorpo monoclonal anti-CD20, rituximab, como parte de um estudo aberto. O efeito do rituximab na tireóide e nos tecidos orbitários foi estudado. A oftalmopatia respondeu ao rituximab melhorando os sinais oculares com diminuição no escore de atividade clínica de 5 para 2 em 3 meses, enquanto o paciente tinha depleção periférica de células B. O hipertireoidismo não apresentou melhora durante os 6 meses de depleção de células B e os níveis séricos de anticorpos contra receptor de TSH (TRAb) não se alteraram significativamente após terapia com rituximab. Posteriormente o paciente foi submetido a tireoidectomia e algumas células B foram encontradas no tecido tireoidiano examinado. Como a doença ocular do paciente se mantinha estável (escore de atividade clínica = 2), foi realizada uma descompressão orbitária corretiva sendo observado ausência de linfócitos nos tecidos orbitários. Nós acreditamos que o tratamento com rituximab na doença de Graves pode melhorar a oftalmopatia por depleção total de linfócitos na órbita. A persistência do hipertireoidismo sugere que um único ciclo de rituximab não resulta em depleção linfocitária completa no tecido tireoidiano e com isso nenhuma diminuição do TRAb é observada.

Rachel Gazzola Giovanella (C1)

Artigos a serem publicados na revista Endocrinology em 2006

X - Demonstrada ligação entre excesso de IGFBP -1 e bebês pequenos

Recém-nascidos com CIUR (crescimento intra-uterino restrito) apresentam níveis elevados de IGFBP -1 (proteína ligadora do fator de crescimento insulina like). Assim, um grupo de pesquisadores criou ratos transgênicos para investigar esta relação.

A IGFBP – 1 inibe a ação mitogênica dos fatores de crescimento semelhantes à insulina (IGFs). Os pesquisadores concluíram que os fetos dos ratos transgênicos que apresentaram níveis elevados de IGFBP-1 humana no fígado – único órgão no qual os fetos expressam esta proteína – eram menores que os fetos ou recém natos de mesma idade gestacional. Por razões desconhecidas a placenta apresentava maior peso. O grupo de pesquisadores relatou que a IGFBP-1 limitava o crescimento fetal por inibir a ação mitogênica da IGF durante períodos de hipóxia, de nutrição reduzida ou de insuficiência placentária.

Apesar de 80% dos recém natos PIG (pequenos para idade gestacional) alcançar seu crescimento, 20% permanece pequeno por toda a vida. Além disso, recém natos PIG apresentam maior risco de doenças cardiovasculares e metabólicas na idade adulta. Estes ratos transgênicos permaneceram pequenos até a idade adulta e os pesquisadores relataram que outros estudos de restrição de crescimento neste modelo de rato devem revelar mais sobre alterações do sistema IGF e da origem fetal de doenças em adultos (Watson CS et al, Elevated circulatin insulin like growth factor binding protein 1 is sufficient to cause fetal growth restriction)

Roberta Portugal Henriques (R1)

Noticias gerais

Endocrine News – Janeiro 2006

Amaldiçoando gerações futuras?

XI - Transmissão epigenética das doenças

A epigenética é um campo de rápido crescimento, que demonstra como doenças podem ser herdadas não apenas através da duplicação, perda ou mutação de seqüências de DNA, mas também através de modificações químicas na seqüência do DNA e na sua metilação alterando sua expressão gênica.

Diversos estudos com animais demonstraram mudanças epigenéticas na descendência imediata, mas somente em poucos houve extensão destas alterações para gerações posteriores. Um estudo recente, que levantou novas questões sobre quão persistentes as mudanças epigenéticas podem ser, foi conduzido por Michael K Skinner, diretor do Centro de Biologia Reprodutiva da Universidade de Washington e membro da Sociedade de Endocrinologia.

Em 2000, Dr. Skinner decidiu investigar o efeito da exposição de ratas grávidas a disruptores endócrinos(EDCs) durante o período de determinação do sexo.Foram utilizadas duas substâncias: vinclozolina(fungicida anti-androgênico) e methoxyclor (pesticida estrogênico), verificando-se na maior parte da cria um aumento de três a cinco vezes na apoptose das células germinativas e queda no número e mobilidade dos espermatozóides, com incidência aumentada de infertilidade.

Acidentalmente, alguns desses ratos fecundaram fêmeas selvagens estendendo o estudo para gerações posteriores, com o fenótipo da infertilidade presente em quatro gerações.Aproximadamente 10% dos animais apresentou infertilidade completa, assim como nas gerações subseqüentes. Segundo Dr. Skinner, este fato não pode ser explicado por mutações genéticas envolvendo seqüências de DNA, quando as alterações herdadas geralmente se diluem com o tempo e apenas alguns deles receberão os genes mutados. .

Neste estudo também foram observadas outras patologias afetando todas as gerações: doença hepática(30%), degeneração da próstata(30%), tumor de mama ou pele(20%) e uma condição semelhante à pré-eclâmpsia(15%).

Segundo Dr. Skinner é necessário continuidade do estudo em várias direções, incluindo pesquisas utilizando níveis de EDC semelhantes ao da exposição ambiental.

Vanessa de Aragão (C1)