Endo Pills - 5

Informação cientifica de ação rápida

Ano 2 N°5

Curso de Especialização em Endocrinologia - PUC

Instituto Estadual de Diabetes e Endocrinologia Luiz Capriglione


Prof.: Luiz Cesar Povoa (A45)

Ricardo Martins Rocha Meirelles (A35)

Editor: Rosa Rita Santos Martins (A31)

Editores Associados: Walmir Coutinho (A19)

Edna Pottes (A32)

Composição Gráfica: Wallace Margoniner


O ENDOPILLS é mais um instrumento que criamos para aprimorar a área acadêmica. É um folheto, simples, cada vez mais eletrônico, baixando o custo, mas sobretudo trazendo resumos de artigos de ponta e até mesmo com matéria já aceitos e ainda não publicados. Mais do que isto, este folheto seria feito pelos alunos, iniciando-se a prática de ler e escrever sobre artigos científicos. Comecei, cresceu, Dra. Rosa o amadureceu, é nossa idéia que com a coordenação da equipe acadêmica, mais e mais alunos participarão.

O Endopills nasceu sadio e já tenta engatinhar sozinho. É mais um sonho que se torna realidade.

Luiz Cesar Povoa


IMPACTO DO PARATORMÔNIO NOS OSSOS:

O tratamento de mulheres osteoporóticas com paratormônio (PTH) aumenta os marcadores bioquímicos de turnover ósseo, a densidade mineral óssea do eixo axial e reduz o risco de fraturas. Entretanto, pouco se sabe acerca dos níveis basais dos marcadores de turnover ósseo e de sua resposta inicial na densitometria em mulheres pós-menopausa. Para esclarecimento destas questões pesquisadores, liderados por Douglas C. Bauer, médico, na Universidade da Califórnia em San Francisco, realizaram um estudo randomizado, controlado com placebo, do uso de PTH em 238 mulheres pós-menopausa com densidade mineral óssea (DMO) diminuída no quadril ou coluna. Eles dosaram os marcadores de turnover ósseo em amostras de sangue colhidas em jejum, antes da terapia e após um e 3 meses. Após um ano, eles analisaram a DMO na coluna e quadril. Eles encontraram relação inconsistente entre o turnover basal e as modificações na DMO após um ano. Maiores aumentos no turnover em 1 e 3 meses, especialmente do marcador de formação óssea pró-colágeno tipo I N propeptídeo, estavam associados com maiores ganhos na DMO. Análises da DMO volumétrica na coluna e quadril mostraram associação ainda mais positiva do aumento a curto prazo do turnover com ganhos na DMO em 1 ano. Os pesquisadores concluíram que, entre mulheres osteoporóticas pós-menopausa, maiores modificações a curto prazo no turnover utilizando a terapia com PTH estão associadas com maiores incrementos na DMO do quadril e coluna após um ano. Os resultados e discussão dos mesmos podem ser lidos no artigo: Bauer DC, Garnero P, Bilezikian JP, et al., for the PTH and Alandronate (PaTH) Research Group. Short term changes in bone turnover markers and bone mineral density response to parathyroid hormone in postmenopausal womem with osteoporosis, J Clin Endocrinol Metab (Apr 2006); 91: 1370-1375.

Leandro Kasuki Jomori de Pinho (R2)


REGULAÇÃO DA RESISTÊNCIA AO TAMOXIFENO:

Tamoxifeno, um modulador seletivo do receptor de estrogênio (RE), reduz significativamente a recorrência de tumores de mama com RE alfa-positivos, se ligando ao domínio ativador de função-2 (AF-2) do RE. Entretanto, resistência adquirida ao tamoxifeno tem se tornado um sério problema terapêutico. Neoplasias de mama resistentes ao antiestrogênico normalmente apresentam expressão aumentada dos membros da família de fatores de crescimento epidérmico, EGFR e ErbB2, porém os mecanismos envolvidos não foram comprovados. Por isso, uma equipe de pesquisadores examinou as vias de sinalização envolvidas na regulação da resistência ao tamoxifeno nas células que expressam mais o ErbB. A equipe, liderada por Kaladhar B. descobriu que a expressão aumentada do EGFR ou do AKT-2 ativado em células MCF-7 causa a fosforilação da Ser167 no domínio AF-1 do RE alfa, aumento da interação RE: AIB1 na presença do tamoxifeno, e resistência ao tamoxifeno. Pelo contrário, a transferência de um ativador imediato da proteína quinase mitogênica ativada (MAPK/Erk1&2) para as células MCF-7, leva a fosforilação da Ser118 no domínio AF-1 do RE alfa, inibindo a interação RE:AIB1 na presença do tamoxifeno, com manutenção da sensibilidade ao fármaco. A inibição do AKT pelo siRNA bloqueou a fosforilação da Ser167 no receptor de estrogênio e restaurou a sensibilidade ao tamoxifeno. Entretanto, a sensibilidade é máxima quando ambas AKT e MAPK eram inibidas. Os pesquisadores concluíram que diferentes sítios de fosforilação do domínio AF-1 no RE alfa regulam a ação agonista e antagonista do tamoxifeno nas células do câncer de mama humano. Trabalho completo pode ser lido no artigo: Glaros S. et al. Activation function-1 domain of estrogen receptor regulates the agonistic and antagonistic actions of tamoxifeno. Mol Endocrinol (May, 2006); 20:996-1008.

Leandro Kasuki Jomori de Pinho (R2)


EXPRESSÃO DA P450C17 EM FETOS E ADULTOS COM SÍNDROME DE OVÁRIOS POLICÍSTICOS:

A super expressão do andrógeno intersticial é um aspecto chave na SOP e estudos têm sugerido que pode ser causado por hiperandrogenismo fetal. Pesquisadores detectaram RNAm da enzima esteroidogênica P450c17 - a qual catalisa a conversão de pregnenolona e progesterona em seus produtos andrógenos – em ovários fetais humanos entre 14,9 e 21,5 semanas de gestação. Este é o momento que os ovários fetais começam a secretar espontaneamente dehidroepiandrosterona e androstenediona. Uma equipe de pesquisa chefiada por Gregory F. Erickson pesquisou a expressão espaço-temporal da proteína P450c17 no ovário fetal humano. Os pesquisadores estudaram os ovários de 48 controles (fetos não-anencéfalicos) e 18 fetos anencéfalicos entre 17 e 42 semanas de gestação. A proteína P450c17 foi altamente expressa nas células intersticiais primárias durante o segundo trimestre nos ovários controle. Relativamente poucas células expressaram P450c17 entre 25 e 32 semanas, mas após este período a enzima foi fortemente expressa nas células da teca. Células da teca positivas para P450c17 cresceram em abundância durante o terceiro trimestre, desenvolvendo folículos pré-antrais e expressão forte foi vista nas células intersticiais do hilo. As análises dos ovários dos fetos anencéfalos revelaram um padrão similar nas três células intersticiais, sugerindo que hormônios pituitários não estão envolvidos na expressão do P450c17 no ovário fetal humano. Em conclusão, a equipe identificou três classes de células com expressão da enzima, cada uma com um diferente padrão de expressão do P450c17 e, presumivelmente, diferentes funções fisiológicas. O trabalho completo pode ser lido no artigo: Cole B, Hensinger, K., Maciel, GAR et al. J Clin Endocrinol Metab (Sep 2006), 91:3654-3661.

Paloma Hess (C2)

QUALIDADE DE VIDA MAIS BAIXA EM PACIENTES COM MACROADENOMA HIPOFISÁRIO NÃO-FUNCIONANTE (MHNF):

Os pacientes tratados com sucesso com MHNF tendem a ter pior qualidade de vida, especialmente se apresentam múltiplas deficiências hipofisárias, apesar de estratégias de reposição hormonal adequadas, de acordo com estudo do JCE&M. No primeiro estudo de qualidade de vida relacionado a esta específica forma de macroadenoma, Olaf M. Dekkers e colegas compararam 99 pacientes adultos em remissão após cirurgia transesfenoidal e radioterapia com 125 controles. Os participantes responderam a quatro questionários validados relacionados à saúde. Na avaliação, 83% dos pacientes apresentavam deficiência de GH, 82% de LH/FSH, 63% de ACTH e 62% de TSH. Hipopituitarismo estava presente em 93 de 99 pacientes, panhipopituitarismo da hipófise anterior em 48% e diabetes insipidus em 9%. Defeitos do campo visual estavam presentes em 41% dos casos. Em cada questionário, os pacientes com MHNF relataram significativo prejuízo na qualidade de vida, incluindo maiores fadiga mental e física e menor motivação e atividade. Eles também relataram energia e reação emocional afetiva reduzidas, e limitações no âmbito social devido a problemas físicos e emocionais. A discussão dos resultados pode ser lida no artigo: Quality of life is decreased after treatment for non-functioning pituitary macroadenoma. J Clin Endocrinol Metab (Sep 2006), 91: 3364-3369.

Paloma Hess (C2)


BAIXO PESO AO NASCIMENTO E RESPOSTA ADRENOCORTICAL AO STRESS:

Em animais, o ambiente adverso pré-natal pode causar alterações permanentes na atividade do eixo hipotalâmico - hipofisário - adrenal – o qual é o mediador da resposta ao stress através da secreção dos hormônios glicocorticóides. Para investigar se isso também pode ocorrem em humanos, um grupo de pesquisadores estudou se bebês a termo menores, porém saudáveis, estariam mais propensos a apresentar resposta glicocorticóide aumentada ao stress psicológico na infância. O estudo foi liderado por Alexander Jones. Os pesquisadores mediram a resposta do cortisol salivar ao stress psicológico em 68 meninos e 72 meninas, com idade entre 7-9 anos e os seguiram desde 12 semanas de gestação. Em meninos, o peso ao nascimento foi inversamente relacionado à resposta do cortisol salivar ao stress, mas não com os níveis do cortisol pela manhã, enquanto nas meninas, o pico de cortisol pela manhã foi inversamente relacionado ao peso ao nascimento. Essas associações foram independentes da idade gestacional e de outros potenciais fatores de interferência, e sugerem que determinados processos na vida fetal, resultando em recém-nascidos menores, apresentam um efeito permanente na resposta adrenocortical ao stress em meninos e na atividade adrenocortical basal em meninas. Maiores informações sobre o trabalho podem ser lidas no artigo: Jones A., Godfrey KM., Wood P. et al. J Clin Endocrinol Metab (May 2006), 91:1868-1871.

Camila Mont Serrate (C2)


BLOQUEIO ANDROGÊNICO DIMINUI A SENSIBILIDADE INSULÍNICA:

Agonistas gonadotropínicos aumentam a massa gorda em homens com câncer de próstata, mas pouco se sabe sobre os efeitos desse tratamento na sensibilidade insulínica. Um grupo de pesquisadores do Hospital Geral de Massachusetts em Boston, chefiado por Matthew R. Smith, M.D, Ph.D., pesquisou os efeitos a curto prazo do tratamento com os agonistas das gonadotrofinas na sensibilidade insulínica em um estudo prospectivo em 12 semanas. O grupo estudou 25 homens não diabéticos com câncer de próstata sem evidência radiológica de metástases. Os homens foram tratados com leuprolide depot e bicalutamida. O teste oral de tolerância à glicose e a análise da composição corporal por Absortiometria com Raios-X de dupla energia foram feitos antes do tratamento e após 12 semanas. Os pesquisadores constataram que a percentagem de massa gorda, os níveis de insulina plasmática pós-prandial e a HbA1C média aumentaram significativamente do basal para a 12ª semana. Inversamente, o índice de sensibilidade insulínica e a sensibilidade insulínica pela análise do modelo homeostático diminuíram. Essas observações sugerem que os agonistas das gonadotrofinas aumentaram fortemente o risco de diabetes mellitus e doença cardiovascular em homens idosos. Os resultados e discussão dos mesmos foram publicados no artigo: Smith MR, Lee, H., Nathan D.M. Insulin sensitivity during combined androgen blockade for prostate câncer. J Clin Endocrinol Metab (Apr. 2006); 91:1305-1308.

Ana Lúcia Marinho Vinagre C2)


DROGA ESTABILIZA LESÃO RENAL EM ROEDORES:

Diabetes Mellitus (DM) é a principal causa de insuficiência renal nos Estados Unidos. Apesar do bloqueador do receptor de mineralocorticóide (RM) ter um benefício na proteinúria nos pacientes com diabetes tipo 2, um estudo recente mostrou piora da função endotelial. Devido ao risco potencial de hipercalemia em pacientes diabéticos, o FDA (Food and Drug Administration) contra-indica o seu uso nesses casos. Entretanto, os antagonistas dos RM não tem sido estudados em pacientes que não estavam usando inibidor da enzima de conversão da angiotensina nem no diabetes tipo 1. Cientistas do Hospital de Mulheres de Brigham, em Boston, liderados por Gail K. Adler, M.D., Ph.D., investigaram se o bloqueadores do RM tem efeitos benéficos ou maléficos na nefropatia diabética. A equipe utilizou uma linhagem de camundongos tratados previamente com estreptozocina como modelo para DM tipo1, e ratos bd/bd como modelo para DM tipo 2. Ambos os grupos foram divididos em dois subgrupos para receber esplerenone, como BRM, e controles. Os camundongos e os ratos diabéticos desenvolveram albuminúria e evidência histopatológica de doença renal, bem como aumento dos níveis corticais de mineralocorticóide e de seus mRNAs, fator de crescimento transformador do mRNA, e osteopontina mRNA. Exceto por níveis elevados de mineralocorticóides, o tratamento com esplerenone reduziu significativamente essas alterações em ambas as espécies de roedores e em ambos os tipos de DM. Os efeitos benéficos não foram atribuídos as alterações na pressão arterial ou glicemia. Os investigadores sugerem que a ativação dos RM é fator crucial na patogênese precoce da doença renal tanto na DM tipo1 como no DM tipo 2. Os resultados foram publicados no artigo: Cuo C, Martinez-Vasques D, Mendes GP et al. Minerolcorticoid receptor antagonis reduces renal injury in rodent models of type 1 e 2 diabetes mellitus. Endocrinol (Nov 2006), 147:5363-5373.

Joana R. Dantas Pereira (R2)


TIREOIDITE AUTOIMUNE APÓS O ACIDENTE DE CHERNOBYL:

A exposição ao iodo radioativo, especialmente I 131, após o acidente nuclear de Chernobyl, é reconhecido como fator de risco para o aumento dos casos de câncer de tireóide na população regional, entretanto evidências do aumento de tireoidite autoimune (TAI) não tem sido conclusivas. Um grupo de pesquisadores dos Estados Unidos e Ucrânia investigaram a relação entre TAI e a exposição ao iodo 131 como fator de risco determinante. Pelo fato da tireoidite autoimune ser uma doença comum que aumenta a prevalência de acordo com a idade, foi aventada a hipótese de quanto maior o tempo de exposição ao iodo 131 maior a carga acumulada da radiação nessa população. Os pesquisadores coletaram dados de uma coorte de indivíduos contaminados no local do acidente, moradores em uma região com deficiência de iodo na Ucrânia. Os indivíduos tinham menos de 18 anos na época do acidente nuclear em 26 de Abril de 1986 e tiveram a radiação da tireóide mensurada logo após o acidente. Os pesquisadores sugeriram que não havia associação significativa entre a dose de I 131 estimada e incidência de tireoidite autoimune, entretanto a prevalência de anticorpos antiperoridase (ATPO) tinha uma relação modesta, mas significativa, com discreta elevação de ATPO em indivíduos eutiroidianos. Os autores concluíram que a identificação de dose-resposta em relação ao aumento da prevalência de ATPO poderá possibilitar mudanças clínicas importantes a qualquer momento, requerendo melhor acompanhamento e análise prospectiva da coorte. Os resultados e sua discussão podem ser lidos no artigo: Tronko MD, Brenner AV, Olijnyk VA, et al. Autoimmune thyroiditis and exposure to iodin 131 in the Ukrainian cohort study of thyroid cancer and other thyroid diseases following the Chornobyl accident. Results from the first screening cycle (1998-200). J Clin Endocrinol Metab (Nov 2006), 20:2898-2908.

Carolina Mergulhão (C2)



DISCUSSÃO:

TRATAMENTOS ÉTICOS QUANDO OS RECURSOS SÃO RESTRITOS:

No campo da Endocrinologia, o conceito de “possibilidades médicas” trazem a mente tecnologias de reprodução assistida, melhora da função sexual, testes genéticos preditivos, ganho estatura para crianças com baixa estatura idiopática (BEI), retardar/otimizar processo de envelhecimento. Em seu artigo publicado na revista Endocrine News (outubro de 2006) Katrina A Bramset, Ph D, discute que freqüentemente relacionado com essas “possibilidades médicas” estão argumentos sobre os objetivos da medicina, necessidades médicas, tratamento, melhora da qualidade de vida, custo, verba, e direito.

Usando BEI (baixa estatura idiopática), como exemplo, ela discute que não há consenso verdadeiro no diagnóstico de BEI, mas vários critérios são geralmente aceitos. Estes incluem uma estatura de mais de dois desvios padrões (DP) abaixo da média, a ausência de doença identificada, peso normal para idade gestacional, proporções corporais normais, ingesta calórica adequada, ausência de doença psiquiátrica, e pico de hormônio do crescimento em resposta ao teste de estimulação padrão maior do que 10 ng/ml.

Uma diretriz recente do Food and Drug Admnistration aprovou o tratamento para crianças com estatura de mais de 2,25 DP abaixo da média (totalizando aproximadamente 410.000 crianças americanas). O custo estimado com a terapia é de $ 20,000 por ano ou mais de $ 42,305 por centímetro no aumento de estatura final (dependendo do peso da criança, dose, e custo da droga).

Junto do diagnóstico e custo relacionado, existe uma significativa controvérsia sobre categorizar BEI como uma “desordem clínica” que deve ser tratada como qualquer outro problema médico, ou como uma “conseqüência” que deve ter pronta tentativa no aumento de estatura.

Discussões éticas emergem de uma questão fundamental complexa quanto a importância da estatura final. Alguns autores denominam o tratamento de BEI como “endocrinologia cosmética” e discutem que baixa estatura deveria ser considerada como uma condição social e tratada por meios baratos, não-invasivos, como terapia cognitivo comportamental.

A Dra. Katrina discute como se avalia a melhora da qualidade de vida? Há um número mínimo de centímetros ganhos (um limiar) que tenha impacto “significativo” na qualidade de vida? Há ganho em qualidade de vida proporcional com os enormes custos do tratamento? Se pessoas mais altas são realmente mais bem pagas do que pessoas mais baixas, este argumento pode apoiar a suplementação com hormônio do crescimento em uma tentativa de reduzir o risco dessa desigualdade. Entretanto, tal apoio deverá levar em consideração outras necessidades médicas da infância.

Em uma sociedade competitiva, a batalha de explorar possibilidades de conhecimento e crescimento é atraente para pais e crianças, mas qualquer ganho relacionado a medicamentos deve ser cuidadosamente pesado contra encargos financeiros e não financeiros da terapia, incluindo as aplicações de injeção e efeitos colaterais a curto e longo prazo. É importante citar que a terapia com GH não garante crescimento adicional, e a criança pode experimentar problemas psicológicos se não alcançar a estatura alvo. Pais, também, podem experimentar decepção emocional e financeira se os resultados não alcançarem suas expectativas.

O campo da endocrinologia apresenta uma gama de “possibilidades médicas”, muitas das quais muito caras. Do ponto de vista ético, o desafio é analisar o custo e o beneficio dessas terapias e identificar quais pacientes têm real probabilidade clínica de experimentar os benefícios. Muitos têm contra-indicações como história de câncer ou fibrose cística; outros têm condições crônicas com significante potencial de complicações a longo prazo como Diabetes.

A Dra Katrina termina seu artigo concluindo que em face aos recursos financeiros limitados, o uso terapêutico do GH em crianças com BEI não deve estar entre as prioridades de tratamento em Endocrinologia, dado que BEI não apresenta risco de vida e sua morbidade é geralmente superada por outras condições da infância.

Michelle Bravo (C2)