Endo Pills - 13

Informação cientifica de ação rápida - Ano 3 N° 13

Curso de Especialização em Endocrinologia - PUC
Instituto Estadual de Diabetes e Endocrinologia Luiz Capriglione

Prof.: Luiz César Povoa (A48)
Ricardo Martins Rocha Meirelles (A38)
Editores: Rosa Rita Santos Martins (A34) e Isabela Bussade (A8) e Denise Momesso (R1)
Editores Associados: Walmir Coutinho (A22), Edna Pottes (A35) e Claudia Pieper (A22)
Composição Gráfica: Wallace Margoniner

Dentro da filosofia do EndoPills, de criar uma comunicação rápida e atualizada para alunos e staffs passamos a contar a partir deste ano com a colaboração da aluna Denise Momesso integrando o quadro de editores.

Neste número discutimos um caso clínico de interesse e importância no dia a dia do endocrinologista além de artigos sobre vinho e adipócitos, desenvolvimento cerebral fetal e uso análogos de GnRH. Na seção atualização um resumo sobre as possíveis dosagens de testosterona e suas aplicações clínicas.

Boa leitura e até o próximo!

Isabela Bussade

I. CASO CLÍNICO

M.L, masculino, 26 anos, com história de fratura de fêmur direito durante uma partida de futebol, há 2 meses. Relata fadiga, adinamia, fraqueza muscular e dores ósseas mantidas em membros inferiores. História de fratura do rádio esquerdo há 1 ano. No último mês, vem apresentando epigastralgia e aumento do volume urinário. Ao exame físico, apresentava pressão arterial elevada (140x90 mmHg) e deformidades ósseas nas regiões claviculares e femorais, sem demais alterações significativas.

Exames laboratoriais: Ca: 14 mg/ dl , Fósforo: 2,5 mg/dl, Magnésio: 1,6 mg/dl, Sódio: 136 mg/dl, Potássio: 4,6 mg/dl, Creatinina: 0,8 mg/dl, Uréia: 24 mg/dl, Albumina: 4,1 g/dl, Fosfatase Alcalina: 450 U/l, GGT: 41 mg/dl, AST: 18 U/l e ALT 16 U/l. Foi solicitado PTH sérico: 450 rg/ml (VR: 12- 72).

Pergunta-se:

1. Considerando a história clínica do paciente, quais exames deveriam ser solicitados para avaliação óssea inicial?
2. Considerando-se a hipótese diagnóstica de hiperparatireoidismo, qual seria a melhor forma de localização da lesão?
3. Qual o tratamento indicado para este caso: clínico ou cirúrgico?

II. ARTIGOS

HELICOBACTER PILORI PODE CONTRIBUIR PARA INFERTILIDADE.

O Helicobacter pylori (HP), bactéria chave envolvida em doenças gástricas, especialmente úlcera péptica e neoplasia de estômago, pode ser encontrada em até 20% da população geral na Europa. Estudos recentes mostraram que pode ser transmitida sexualmente. Dado o interesse que infecções possam estar envolvidas em casos de infertilidade idiopática, um grupo de pesquisadores investigou a prevalência desta bactéria no trato reprodutivo feminino.

Cristina Fiore e cols avaliaram a presença do anticorpo anti-HP (Ac anti-HP) no plasma e no muco cérvico-vaginal de 45 mulheres, com idade entre 26 e 40 anos, com infertilidade idiopática. Nenhuma paciente havia sido tratada para infecção por HP. Resultados: 17 pacientes (38%) apresentaram Ac anti-HP positivo, tanto no plasma como no muco do canal endocervical. As outras 28 pacientes apresentaram Ac anti-HP negativos em ambas as amostras. A correlação positiva entre Ac anti-HP no soro e muco foi altamente significativa.

Os pesquisadores concluíram que Ac anti-HP poderia ser uma causa de infertilidade e sugerem futuros estudos biológicos nos possíveis mecanismos envolvidos.

Patrícia Tavares da Silva Candido (R1) Fiori C, Andrsani A, Armanini D ,et al. Helicobacter pylori might contribute to nfertility. Endocrine News, August 2008.

RESVERATROL REDUZ O TAMANHO E O NÚMERO DOS ADIPÓCITOS.

Muito se tem pesquisado sobre papel do Resveratrol, um composto ativador da sirtuina encontrado em uvas e vinhos tintos, na prevenção da obesidade. Esse conhecimento talvez possa explicar o paradoxo francês – franceses bebem vinho tinto com freqüência, consomem dietas com alto teor de gordura e permanecem magros e com baixa taxa de mortalidade por doença cardiovascular.

Pesquisas anteriores demonstraram que o resveratrol protege ratos de laboratório alimentados com uma dieta altamente calórica contra a obesidade. Em uma nova pesquisa, Pamela Fisher-Posovsky e colaboradores, na Universidade de Ulm, Alemanha, levantaram a hipótese de que esse efeito poderia ser mediado pela redução do tamanho e número dos adipócitos. Os pesquisadores utilizaram pré-adipócitos que continham um retrovírus inativador de Sirt1, para examinar a proliferação e diferenciação das células, a lipogênese de novo e as funções secretoras, quando o Resveratrol era aplicado.

Os pesquisadores relataram que, ao contrário das células Sirt1-inativadas, os pré-adipócitos normais que receberam Resveratrol diminuíram em número e não se diferenciaram em adipócitos maduros. As células normais tratadas com Resveratrol eram também menores em tamanho, com inibição da lipogênese de novo. Além disso, essas células reduziram a sua produção de interleucina 6 e 8, substâncias provavelmente envolvidas no desenvolvimento de Diabetes e aterosclerose, intimamente ligadas à obesidade. Finalmente, essas células aumentaram a formação de adiponectina de alto peso molecular, conhecida por diminuir risco cardiovascular e, geralmente encontram-se em níveis reduzidos na obesidade.

Os autores ressaltam que existem limitações com relação à possibilidade de utilizar o Resveratrol na luta contra a obesidade. No momento, um indivíduo precisaria beber 100 garrafas de vinho por dia, para obter esses efeitos. Além disso, por ser um fitoestrogênio, esse composto pode estimular o crescimento de células do câncer de mama.

Patrícia Echenique Mattos (R1). Fischer- Posovszky P et al. Resveratrol reduces adipocyte nember and size. Growing Evidence Links too little sleep to obesity and Diabetes. Endocrine News, August 2008.

HIPOTIROXINEMIA MATERNA PODE PREJUDICAR O DESENVOLVIMENTO CEREBRAL DO FETO.

Quando a mulher grávida tem hipotiroxinemia – nível de T4 livre sérico baixo – ela é assintomática, mas acredita-se que seu feto possa sofrer danos cognitivos irreversíveis, incluindo déficit de atenção, baixo QI e retardo mental. Os mecanismos moleculares por trás dessa associação não são claros.

Recentes estudos têm mostrado que a hipotiroxinemia materna pode alterar a arquitetura celular do córtex somato-sensorial e do hipocampo fetais, prejudicando a migração radial das projeções neuronais e alterando a migração tangencial de neurônios derivados da eminência gangliônica medial. Entretanto esses estudos não explicam todos os aspectos da deficiência cognitiva causada pela hipotiroxinemia. Então um grupo de pesquisadores liderados por Claudia Riedel, PhD, na Universidade de Andréas Bello, Santiago, Chile, investigou estes efeitos em ratos.

Os pesquisadores usaram tratamento com metimazol para desenvolver formas leves e transitórias de hipotiroxinemia em ratas grávidas e acompanharam o feto até a idade adulta. Eles avaliaram o comportamento e aspectos moleculares cerebrais no feto e em controles normais na idade adulta para avaliar deficiências cognitivas.

Os autores descobriram que a hipotiroxinemia materna nos ratos que usavam metimazol tiveram danos cognitivos fetais significantes, manifestados pela dificuldade de aprendizagem. Seus cérebros mostravam resposta deficiente das sinapses colaterais de Schaffer ao estímulo na área CA1 do hipocampo, onde respostas normais são necessárias para o processo de aprendizagem e memória. Além disso, os níveis de c-Fos fosforilado, gene importante para o aprendizado, não aumentaram nos fetos das ratas que usaram metimazol.

Finalmente, o conteúdo das proteínas nos neurônios pós-sinápticos excitatórios, como a PSD-95, revelaram um aumento anormal que poderia causar alteração na função sináptica.

Os pesquisadores concluíram que a hipotiroxinemia materna leve compromete as sinapses glutaminérgicas no hipocampo fetal, o que pode ser uma causa do déficit de aprendizado nesses animais. Os autores enfatizam a importância da ingesta apropriada de iodo durante a gravidez para assegurar um potencial cerebral normal no feto.

Ronei Gustavo Paim de Vargas (C1) Opazo MC, Gianini A, Pancetti F, et al. Maternal hypo-thyroxinemia harms offspring’s brain. Endocrine News, August 2008.

EFEITOS DO USO DE ANÁLOGOS DO GNRH AO LONGO PRAZO NO TRATAMENTO DA PUBERDADE PRECOCE CENTRAL.

Os análogos do GnRH são hoje o tratamento padrão para puberdade precoce central (PPC). O seu uso disseminado teve início há menos de 15 anos; portanto, existem poucos dados sobre os efeitos do tratamento a longo prazo. Recentemente foi realizada uma conferência em Milão para definir um consenso sobre o uso de análogos do GnRH na puberdade precoce central. Um resumo sobre os efeitos conhecidos do uso a longo prazo desta classe de droga foi apresentado no ENDO 08 por Robert L. Rosenfield, da Universidade de Chicago. As principais determinações foram:

1) Função reprodutiva: Análogos do GnRH não interferem na função reprodutiva das meninas tratadas. Existe pouca informação a respeito dos meninos, mas parece que o desenvolvimento dos testículos e os níveis de testosterona produzidos posteriormente também são normais.

2) Índice de Massa Corporal: Não existem evidências de que seja causa ou fator agravante de obesidade em crianças tratadas.

3) Altura adulta: Meninas com início de tratamento antes dos 6 anos de idade apresentaram um ganho de 9- 10 cm na altura adulta; entre os 6 e 8 anos, o ganho foi mais modesto, de 4,5- 7 cm; após os 8 anos, não ocorreu ganho estatural significativo. As crianças com maior benefício em ganho estatural na idade adulta foram aquelas com tratamento iniciado com menos de 8 anos, por tempo prolongado (maior do que 4 anos). Os autores sugerem que o tratamento deve ser interrompido após a idade cronológica e a idade óssea terem atingido 12,5 anos.

4) Densidade mineral óssea: Crianças tratadas na infância irão atingir densidade mineral óssea normal para a idade.

5) Síndrome de ovários policísticos (SOP): O grupo concluiu que não existiam evidências de aumento de incidência de SOP em crianças com PPC, com ou sem uso de análogos do GnRH. Entretanto, adrenarca prematura e resistência insulínica na infância podem ser fatores de risco. Mais dados são necessários para esclarecer este assunto.

6) Efeitos psicossociais: Estresse emocional e distúrbios de comportamento normalmente vistos na puberdade podem ocorrer em crianças com PPC. Existe a preocupação de que o uso de agonistas GnRH possa prejudicar o desenvolvimento cognitivo, levar a um comportamento sexual precoce, exacerbar depressão e ansiedade e piorar o estresse familiar. Entretanto, as evidências são limitadas e os dados inconsistentes.

7) O grupo ressalta a necessidade de estudos controlados e prospectivos para fornecerem mais dados sobre as questões discutidas acima.

Denise Momesso (R1) Kristiansen C. Summary of GnRH analog long term effects. Endocrine News, August 2008.

III. ATUALIZAÇÃO

AVALIAÇÃO DE TESTOSTERONA TOTAL, TESTOSTERONA LIVRE E ÍNDICE DE TESTOSTERONA LIVRE (TESTOSTERONA LIVRE CALCULADA) NO SEXO MASCULINO.

A Testosterona (T) circula quase que exclusivamente sob a forma ligada a SHBG (Globulina ligadora de esteróides sexuais) e a albumina. Apenas 1 a 2 % encontra-se livre da ligação a estas proteínas (T livre ou não ligada). É importante observar que a afinidade destas ligações é o que determina a disponibilidade da testosterona nos tecidos alvo. Nesse sentido, uma vez que a ligação da testosterona com a SHBG é dita de alta afinidade sua dissociação em tecidos alvo é baixa. Por outro lado, como a ligação à albumina é de baixa afinidade sua dissociação tecidual é alta. Portanto são consideradas biodisponíveis, ou seja, formas com atividade biológica, a forma livre e a forma ligada à albumina.

Na avaliação do paciente com suspeita clínica de hipogonadismo, além de uma história e exame físico bem colhidos, são indispensáveis as dosagens hormonais. Inicialmente indicamos a dosagem da testosterona total pela manhã. O horário da coleta é importante, pois os valores podem variar de 15 a 50 %, sendo máximos pela manhã. Cabe ressaltar que sempre deve ser confirmada a primeira dosagem através da repetição da testosterona total, ou, em alguns casos, com a testosterona livre ou biodisponível. Isto porque 30% dos pacientes podem apresentar um valor normal nesta repetição enquanto que cerca de 15% dos homens jovens saudáveis podem ter valores abaixo da referência. A T total pode não ser adequada em casos de obesidade, DM2, idosos e em qualquer outra situação clínica que curse com alteração dos níveis de SHBG. Além disso, sempre que houver discordância entre a clínica e o laboratório e em dosagens limítrofes devemos solicitar a T livre ou biodisponível.

A T livre deve ser medida idealmente pelo método de diálise de equilíbrio, caro e trabalhoso. Assim podemos lançar mão da fórmula de Vermeulen para cálculo da T livre a partir das dosagens da SHBG e T total (também conhecida como Índice de testosterona livre ou T livre calculada). A correspondência entre os dois métodos é boa. A T biodisponível (não ligada + ligada a albumina) também pode ser determinada através de uma fórmula com base na T total e SHBG em substituição a sua dosagem direta pelo método de precipitação com sulfato de amônio, extremamente trabalhoso e pouco disponível.

Roberto Luiz Zagury (R1). Adaptado de: Maria Fernanda Miguens Castelar Pinheiro, Boletim Médico Sérgio Franco.

RESPOSTA AO CASO CLÍNICO:


DISCUSSÃO:

1. Radiografia óssea (punho, crânio, clavículas e fêmur) e densitometria óssea. O envolvimento ósseo no hiperparatireoidismo se caracteriza pelo predomínio de perda de osso cortical. Os achados radiológicos incluem: 1) osteopenia 2) reabsorção cortical subperiosteal, mais evidentes nas falanges distais e terço médio da clavícula (sinal mais específico) 3) aspecto do crânio em “sal e pimenta” 4) cistos ósseos nos ossos longos, costelas e mandíbula 4) fraturas patológica. A densitometria óssea é de grande sensibilidade em detectar alterações precoces na massa óssea, sendo o terço distal do rádio e o colo do fêmur regiões mais afetadas do que a coluna lombar.

2. A cintilografia com Sestamibi é o melhor exame para localização, com acurácia de 90- 95%. O SPECT (single photon emission computed tomography)- Sestamibi tem se mostrado superior à aquisição de imagem convencional, pois a imagem em 3- D permite uma melhor distinção entre as paratireóides superior (posterior) e inferior (anterior). Outras opções de exame de imagem, com menor acurácia seriam: ultra-sonografia, TC e RM. A arteriografia e cateterismo venoso para dosagem de PTH são métodos invasivos pouco utilizados atualmente.

3. O melhor tratamento para este caso é cirúrgico. As indicações para paratireoidectomia, conforme o critério do National Institutes of Health (NIH) revisado em 2002, incluem: 1) Idade menor que 50 anos 2) Cálcio sérico maior que o valor de referência em 1 mg/ dl 3) Creatinina sérica elevada 4) Osteoporose (T score menor que -2,5) 5) Desejo do paciente 6) Dificuldade para manter acompanhamento clínico cuidadoso.