Informações Curso Especialização

CURSO DE PÓS-GRADUAÇÃO (ESPECIALIZAÇÃO) EM ENDOCRINOLOGIA DA PUC - RIO



• Período de inscrição: 08 novembro / 2010 a 11 Fevereiro/2011.


• Início do Curso: 21 de fevereiro/2011.

• Data e local da prova: Dia 14/02/11-2ª feira (Auditório Geral do IEDE) e Entrevista 17/02/11- 5ª feira

• Seleção: Prova escrita (sobre Fisiologia Endócrina, Clínica Médica) e tradução de texto médico em inglês.

Para os candidatos classificados na prova escrita haverá uma Entrevista.

• Nº de vagas: 12 vagas.

• Duração do Curso: 2 anos de duração (carga horária de 1950 horas).

• Parte teórica e prática: de 2ª a 6ª feira, presença obrigatória em todos os dias na parte da manhã e 4 tardes. (Com 1 tarde livre)

• Local do Curso: o Curso é ministrado no IEDE



(endereço p/ inscrição)

Ao

IEDE - (Instituto Estadual de Diabetes e Endocrinologia Luiz Capriglione).

Rua Moncorvo Filho nº 90, 2º andar – Centro, Rio de Janeiro, CEP: 20211-340

Inscrição por sedex, favor colocar:

Ref: Inscrição Curso de Pós-Graduação em Endocrinologia PUC-Rio



• Mensalidade: R$ 800,00 - 24 parcelas.



• Documentos necessários para inscrição:

xerox do Diploma

xerox do Histórico da Faculdade

xerox: Ident, CPF e CRM

2 cartas de apresentação

2 fotos 3x4

Curriculum Vitae

Taxa de inscrição: R$ 150,00 (cento e cinqüenta reais)

Horário de inscrição: De segunda à sexta-feira de 8:00 às 12:00 h/ 13:30 às 15:00h.

Tel.: 2332-7154 Ramal: 1198 / 2507-3713 / 2507-3706

Falar com Vânia / Sandra

Endo Pills - 19

Informação cientifica de ação rápida - Ano 3 N° 19

Curso de Especialização em Endocrinologia - PUC
Instituto Estadual de Diabetes e Endocrinologia Luiz Capriglione

Prof.: Luiz César Povoa (A48)
Ricardo Martins Rocha Meirelles (A38)
Editores: Claudia Pieper (A22), Rosa Rita Santos Martins (A34) e Isabela Bussade (A8).
Editores Associados: Walmir Coutinho (A22) e Edna Pottes (A35)
Composição Gráfica: Wallace Margoniner

INFORMES

Pivastatina (Livalo) é um novo medicamento do Laboratório Kowa Pharmaceuticals America. Inc. para o tratamento do Colesterol . Está indicado para a redução dos níveis de colesterol total, LDL-colesterol, apoliproteína B, triglicerídeos, e para aumentar o HDL-colesterol em pacientes com hiperlipidemia primária ou mixta. A dose proposta pode variar de 1 a 4mg uma vez ao dia com ou sem alimentação. A recomendação é iniciar com 2 mg e chegar a uma dose máxima de 4 mg. O efeito da Pivastatina na morbi mortalidade cardiovascular ainda não foi determinado. Também não foi estudado em pacientes com alteração renal grave (taxa de filtração glomerular <30 mL/min/1.73 m2. A Pivastatina pode sofrer interação medicamentosa com a Ciclosporina, Eritromicina, Rifampicina, Lopinavir, ritonavir, Niacina, Warfarina e Fibratos.

A Clínica de Endocrinologia da Santa Casa de Misericórdia de Belo Horizonte realizará nos dia 1 e 2 de Outubro um Simpósio de Atualização em Obesidade, no salão Nobre da própria Santa Casa.

Claudia Pieper

1) POSIÇÃO DA SOCIEDADE NA ALTERAÇÃO DAS METAS DE CONTROLE GLICÊMICO

Estudos prévios prospectivos, randomizados, controlados (ADVANCE, ACCORD, VADT) têm demonstrado que o controle glicêmico agressivo pode aumentar a taxa de eventos cardiovasculares e a mortalidade. Atualmente, um estudo recente sobre esse assunto, publicado no Lancet, lança mais dúvidas. Usando informação de quase 50000 pacientes no Reino Unido, em análise de dados retrospectivos, demonstrou-se uma relação em forma de “U” entre A1C e mortalidade por todas as causas e entre A1C e eventos cardiovasculares. Tanto os valores mais baixos (A1C média de 6,4 %, variando de 3,3% a 6,72%) quanto os mais altos (A1C média de 10,5 %, variando de 9,85% a 18,8%) determinaram um significativo maior risco de morte ou eventos cardiovasculares quando comparados com valores medianos (A1C média de 7,5 %, variando de 7,41% a 7,68%). Quando comparamos indivíduos que fazem uso de agentes orais apenas (metformina e sulfoniluréias) com aqueles usando insulina (sozinha ou adicionada a agentes orais) o resultado com ambos foi o mesmo, ou seja, a relação em forma de U. A Sociedade de Endocrinologia emitiu seu posicionamento denominando o estudo mais recente de “provocante”, mas “não definitivo”. Isso rapidamente salienta que esse estudo retrospectivo, não é definitivo, como ensaios epidemiológicos prospectivos, randomizados, controlados, que encontraram uma relação linear com níveis de A1C e desfechos cardiovasculares. O estudo ACCORD que foi encerrado antes do tempo previsto constatou que havia um risco aumentado para mortalidade cardiovascular relacionada a diminuições abruptas da glicemia e à hipoglicemia severa.

Devido à existência do estudo ACCORD e desse recente estudo em que a mortalidade foi maior no grupo com controle intensivo, a Sociedade Americana de Diabetes insiste para que se tenha cuidado e para que se reavalie as metas glicêmicas desses pacientes individualmente, já que todos esses estudos mostraram redução das complicações microvasculares com o controle glicêmico intensivo.

Julia Angra Oneida (R2)


2) SINTOMAS DA SÍNDROME METABÓLICA PELA CORTICOTERAPIA CRÔNICA

O estilo de vida sedentário e dieta rica em lipídeos estão contribuindo para o aumento da prevalência da obesidade na sociedade ocidental. Outro fator poderia ser o estresse da vida na moderna sociedade industrializada, embora haja dúvida se seria causa de ganho ou perda de peso.Alteração no cortisol pode levar a muitas alterações metabólicas incluindo obesidade.Recente estudo com animais sugere que o tratamento exógeno com corticosteróides pode implicar em outros sintomas da síndrome metabólica.Altas doses de corticóides induzem resistência a leptina e insulina.Em um estudo com ratos observou-se intolerância a glicose, redução da atividade física, obesidade e aumento dos triglicérides.Os pesquisadores concluíram que animais tratados com altas doses de corticóide desenvolveram mudanças fisiológicas semelhantes as observadas quando administrou-se baixas doses, embora nesses, as alterações tenham sido apenas em algumas medidas e de menor extensão, caracterizando síndrome metabólica.Desse modo, poderiam atuar como bons modelos de hipercortisolemia e possivelmente obesidade relacionada ao estresse em ratos.
Cláudia Mendes Guimarães Gontijo (C2)

3) REPENSANDO A UTILIZAÇÃO DA TERAPIA DE ASPIRINA NA DIABETES TIPO 2

Pacientes com diabetes tipo 2 (DM2) deveriam pensar duas vezes antes de pegar um frasco de aspirina, é o que um artigo recente do The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism sugere.

Um dos medicamentos mais usados no mundo para o alívio da dor, a aspirina, também é comumente utilizada para prevenir ataques cardíacos e AVCs. Muitos pacientes DM2 permanecem em risco apesar desta medida preventiva.

Como a hiperglicemia tem sido ligada a hiperreatividade nesses pacientes, a resistência à aspirina (na qual a aspirina não reduz produção plaquetária de tromboxane A2, e com isso, tornando o risco de coagulação do sangue excessivo) é uma bandeira vermelha.

O Dr. Derun T. Ertugrul, no Keçiören Research and Training Hospital em Ankara, Turquia, e sua equipe pesquisaram a relação entre o controle glicêmico e resistência às drogas antiplaquetárias. Eles realizaram um estudo que incluiu medidas de glicemia de jejum, níveis de HbA1C, perfil lipídico e massa corpórea, em 108 pacientes DM2 e 67 pacientes sem a doença, mas com “impedance platelet aggregometry”; 44 pacientes tomaram 300mg/dia (alta-dose) de aspirina, enquanto que o restante tomou 100 mg/dia (baixa dose).

Comparado com controles, pacientes com DM2 tiveram uma maior incidência de resistência a aspirina. Obesidade (IMC>30 kg/m²), controle glicêmico pobre (Glicemia de jejum > 100mg/dl ou HbA1C >= 7%), e o uso de baixa-dose de aspirina foram também associados a resistência a aspirina.

Segundo os autores, este achado vai contra a recomendação da Associação Americana de Diabetes de utilização de terapia de baixa dose de aspirina para prevenção de doença cardiovascular em pacientes com DM2. Eles recomendam a realização de mais estudos, mas eles dizem que a médio prazo, terapia de com altas doses pode ser uma estratégia mais efetiva.
Lílian Grace Moura de Lucena (C2)

4) DOIS EM UM: DEXA PARA OSTEOPOROSE E DIABETES?

A mais recente ferramenta para o diagnóstico do diabetes pode já ser estabelecida por método de detecção de osteoporose. Absorção de raio X de dupla energia (DXA), rotineiramente usada para detectar a densidade mineral óssea,pode também mensurar a composição corporal total e o conteúdo de gordura.

Devido ao fato de a obesidade abdominal ser um fator de risco para a resistência insulínica e diabetes tipo 2,William D. Leslie, M.D.,e seu grupo,da Universidade de Manitoba em Winnipeg,Canada,levantaram a hipótese de que as medidas da gordura abdominal através da DXA,obtidas da região da coluna lombar podem identificar aquelas mulheres com risco de diabetes.

Usando dados de 30,252 mulheres saudáveis assintomáticas de 40 ou mais anos,do banco de dados para avaliação de osteoporose por DXA,o grupo foi pesquisado para o diagnóstico de diabetes.O relato deles aparecerá em breve no “The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism.*”

Cerca de 4% das mulheres (1,252) terminaram com o diagnóstico de diabetes.Estas mulheres tinham altos níveis de gordura abdominal e de quadril comparada as outras.Depois do ajuste para fatores como idade(mais idosas) e IMC,a gordura abdominal medida por DXA – mas não a gordura do quadril – pôde predizer o risco de diabetes.

Os autores assinalam que DXA não deve substituir métodos convencionais para o diagnóstico e screening do diabetes. Entretanto, esta ferramenta pode prover benefício adicional para a estimativa do risco de diabetes tipo 2. DXA é rotineiramente recomendada para avaliar mulheres de 65 ou mais anos com relação à osteoporose.
Manuella Rangel Larrúbia (R2)

5) INSUFICIÊNCIA DE VITAMINA D E COLITE

Foi registrado outro problema de saúde relacionado aos níveis insuficientes de vitamina D: colite. Evidências de um estudo recente realizado em camundongos, tendo como base pesquisas anteriores, mostram que os níveis prejudicados desta vitamina estão associados com várias afecções do intestino, incluindo a retocolite ulcerativa e a doença de Crohn. Este novo estudo mostra como deficiência de vitamina D pode ser uma causa para, em vez de um sintoma dessas condições.

Martin Hewison, Ph.D., da Universidade da Califórnia, Los Angeles, e seus colegas usaram um modelo animal de colite. Foram utilizados camundongos embebidos com sulfato de sódio 2,5%, dextran (DSS), através de sua água de beber durante 6 dias, enquanto os controles receberam água de torneira. Os animais foram divididos em aqueles que comem uma dieta normal ou uma dieta deficiente em vitamina D. A equipe acompanhou a saúde dos camundongos através da perda de peso, consistência de fezes, a positividade do Hemoccult (pesquisa de sangue oculto nas fezes) ou hemorragia grave.

Comparados com os controles, os ratos com deficiência de vitamina D recebendo DSS teve: menores níveis séricos de 25-hidroxivitamina D3 e 1,25-dihidroxivitamina D3, mais perda de peso, aumento da colite, e esplenomegalia. Estes efeitos não foram encontrados nos camundongos não DDS em uma dieta deficiente em vitamina D, portanto, os níveis tão baixos de vitamina D podem desempenhar algum papel em doenças do cólon após um desafio imunológico, sugerem os autores em seu relato a ser publicado no Endocrinology.

A análise de DNA de tecido do cólon identificou 27 genes consistentemente regulado> 2 vezes (uper ou downregulation) em ratos D-deficiente que ainda não apresentaram colite induzida pelo DSS; Estes ratos também tinham níveis de bactérias do cólon 50 vezes mais elevados do que os controles. Um dos genes “downregulado” é o gene que produz uma proteína com atividade antimicrobina chamada de angiogenina-4, que ajuda a conter muitas bactérias entéricas.

Os investigadores concluem que a simples deficiência de vitamina D predispõe à colite em camundongos através da atividade antimicrobiana desregulada e da homeostase prejudicada de bactérias entéricas. Eles sugerem que um mecanismo semelhante poça ocorrer em seres humanos.
Leonardo Grossi (R2)

6) O ABUSO DE HORMÔNIO DE CRESCIMENTO EM ADOLESCENTES

O desejo de vencer a qualquer custo leva alguns atletas a perder o seu senso de ética e usar drogas que otimizem sua performance.O Hormônio do Crescimento(GH) está no topo da lista de substâncias banidas da Agência Mundial Anti-Doping;mas não é detectado pela análise tradicional da urina.Somente recentemente testes sanguíneos – como o proposto pelo projeto GH 2000,que mensura biomarcadores GH sensíveis,IGF-1 e pró-peptídeo amino-terminal do colágeno tipo III(P-III-P) – tornaram-se capazes de detectar este “ tão querido” hormônio.Entretanto este “arsenal” não é adequado para todos os trapaceiros,porque atletas adolescentes têm níveis flutuantes de GH que podem frustrar a detecção.

Investigando se o teste GH 2000 poderia também ser usado em atletas jovens,Richard I.G.Holt,Ph.D.,F.R.C.P.,da Universidade de Southamptom,no Reino Unido e sua equipe,examinaram 157 atletas de elite de 12 a 20 anos da natação,do cricket e do squash.Eles mensuraram o nível sérico de IGF-1 e P-III-P através do teste de atividade do IGF-1 por DSL 5600 e através do teste CIS Biointernacional P-III-P.Os resultados deles serão publicados em breve no jornal de Endocrinologia Clínica e Metabolismo*.

Ambos os marcadores têm um pico durante a adolescência, embora seja mais precoce em meninas. Os níveis séricos de IGF-1 têm um pico aos 14 anos e meio em meninas e aos 15 anos e meio em meninos, e os níveis de P-III-P têm um pico aos 13 anos em meninas e entre 14 e 16 anos em meninos. Os níveis destes marcadores correspondem àqueles vistos em um estudo precoce que usou o teste GH-2000, indicando que nenhum desses atletas poderiam ter sido falsamente acusado por dopping através deste teste.

“Nós não temos achado evidência que o score GH 2000 proposto e desenvolvido em adultos deverá levar a níveis inaceitáveis de resultados falso positivos em adolescentes atletas, mas cautela deve ser requerida na fase do pico da velocidade de crescimento”, eles escreveram.

Manuella Rangel Larrúbia (R2)

Endo Pills - 18

Informação cientifica de ação rápida - Ano 3 N° 18

Curso de Especialização em Endocrinologia - PUC
Instituto Estadual de Diabetes e Endocrinologia Luiz Capriglione

Prof.: Luiz César Povoa (A48)
Ricardo Martins Rocha Meirelles (A38)
Editores: Claudia Pieper (A22), Rosa Rita Santos Martins (A34) e Isabela Bussade (A8)
Editores Associados: Walmir Coutinho (A22) e Edna Pottes (A35)
Composição Gráfica: Wallace Margoniner

PESQUISAS SOBRE TELÔMEROS E RIBOSSOMOS RECEBEM NOBEL DE MEDICINA E DE QUÍMICA

O Prêmio Nobel de 2009 vem reforçar a necessidade que os médicos têm de rever sua opinião sobre temas relacionados à Genética. Cada vez mais se torna claro que a frase que Sócatres tanto repetiu e que muitos acham que era de sua autoria “Conhece-te a ti mesmo” envolve não só a parte psíquica como a biológica. Pesquisas sobre câncer, envelhecimento, resposta terapêutica a quimioterápicos, antivirais, antibióticos e susceptibilidade para doenças crônicas são hoje voltadas para o estudo do genoma humano e seu papel na fisiologia celular.

Telômeros são localizados nas regiões terminais dos cromossomos, constituídos de repetições em série da sequência (TTAGGG) e são importantes para a replicação dos cromossomos e para a integridade dos mesmos durante o processo de divisão celular; a manutenção dos telômeros é realizada pela telomerase, enzima responsável por adicionar a sequência (TTAGGG) nas extremidades dos cromossomos quando estas se perdem. Na ausência da telomerase as extremidades cromossômicas se tornam mais curtas levando a morte celular. Todo esse processo ocorre de modo fisiológico e cada célula tem sua quantidade de telômeros e telomerases necessários para seu tempo de vida, ou seja, os telômeros têm papel fundamental no controle do número de divisões que uma célula deve ter até sua morte. Nas células cancerosas a taxa de proliferação celular é acelerada, o que deveria diminuir os telômeros, entretanto estas células reativam a atividade da telomerase levando ao desenvolvimento do câncer.

O prêmio Nobel de Medicina em 2009 foi entregue a três doutores em Biologia Molecular: Dra. Elizabeth Blackburn (Departamento de Microbiologia e Imunologia da Universidade da Califórnia), Dra. Carol W. Greider (Universidade Jonhs Hopkins de Medicina, Baltimore) e o Dr. Jack Szostak (Instituto Médico do Hospital Geral de Massachusetts). As duas primeiras descobriram a telomerase em 1984 e desde então elas e o Dr. Jack Szostak vêm publicando trabalhos sobre a telomerase nos processos de envelhecimento celular e nas divisões celulares alteradas nas células cancerígenas, propiciando o desenvolvimento de novas pesquisas sobre envelhecimento e novas opções terapêuticas para o câncer.

Ribossomos: organela citoplasmática composta de RNA ribossômico e proteína, sobre a qual os polipeptídios são sintetizados a partir do RNA mensageiro (mRNA); são constituídos de muitas proteínas estruturais diferentes em associação com tipos especializados de RNA conhecidos como RNAs ribossômicos (rRNA) É nos ribossomos que ocorre o processo de tradução do mRNA. Essa tradução envolve ainda um terceiro tipo de RNA, o RNA transportador (tRNA) que faz a ligação molecular entre o código contido na sequência de bases de cada mRNA e as sequências de aminoácidos da proteína a ser codificada.

O prêmio Nobel de Química foi concedido a três cientistas: Venkatraman Ramakrishnan (Laboratório de Biologia Molecular MRC, em Cambridge, Reino Unido), Thomas Steitz (Instituto Médico Howard Hughes, na Universidade de Yale, EUA). E Ada Yonath (Centro Helen & Milton A. Kimmelman de Estruturas Biológicas e Biomoleculares do Instituto Weizmann, Israel). Estes pesquisadores realizam estudos sobre a estrutura dos ribossomos facilitando o entendimento de sua conformação e funcionamento, o que vem contribuindo para o entendimento de como agem os antibióticos nos ribossomos das bactérias e porque processos se cria a resistência bacteriana aos medicamentos, permitindo assim que sejam desenvolvidos novos antibióticos.
Rosa Rita Santos Martins


A EXPOSIÇÃO A SUBSTÂNCIAS OBESOGÊNICAS PREDISPÕE CÉLULAS TRONCO A TORNAREM-SE ADIPÓCITOS

A hipótese ambiental da obesidade propõe que a exposição pré e pós-natal à substâncias químicas ambientais contribui para adipogênese e obesidade. Os mecanismos essenciais para doença metabólica permanecem pouco compreendidos, mas muitos dados de estudos epidemiológicos humanos e em modelos animais indicam que a nutrição materna e outros estímulos ambientais influenciam no desenvolvimento e induzem mudanças permanentes no metabolismo e na suscetibilidade a doenças crônicas como diabetes.

Os compostos organoestânicos - Tributilestanho (TBT) são disruptores endócrinos, a exposição pré-natal a eles é uma conhecida causa de acúmulo de gordura em adultos. Usados amplamente na agricultura e indústria, os compostos organoestânicos têm entrado em grande quantidade no meio ambiente, deste modo, pesquisadores da Universidade da Califórnia, Irvine, liderados pelo Doutor Bruce Blumberg, buscaram definir melhor como a exposição pré-natal a TBT afeta a fisiologia nos adultos. Seus achados reforçam a hipótese de que atinge o feto durante o desenvolvimento do tecido adiposo e modifica o pool gerador do estroma multipotente em favor do desenvolvimento dos adipócitos.

Eles descobriram que, in vitro, TBT sensibiliza as células tronco multipotentes tanto de tecido adiposo humano quanto de ratos para sofrerem adipogênese. Em um modelo animal a exposição pré-natal modificou o comportamento das células tronco em favor da produção de adipócitos. A equipe de pesquisadores descobriu que a exposição ao TBT é associada a mudanças na metilação do DNA na população de células tronco multipotente, e que a exposição pré-natal ao TBT aumenta a expressão gênica adipócito-específica.

Em um artigo aguardando publicação no Molecular Endocrinolgy, os pesquisadores afirmam que a exposição ao TBT em fases precoces da vida altera o comportamento das células tronco em favor da produção de adipócitos. Estes resultados oferecem uma potencial explanação para as propriedades obesogênicas do TBT e ilustram como compostos xeonobióticos atingem o feto podendo afetar a adipogênese e obesidade.
Aline Isabel Rodrigues (C2)


MEDIDA DO OSSO CORTICAL E NÍVEIS DE SHBG EM HOMENS

O estrógeno e a testosterona exercem um papel conhecido no metabolismo ósseo e a proteína ligadora de hormônios sexuais (SHBG) parece ser outro possível fator determinante.

Os hormônios sexuais determinam o desenvolvimento e crescimento do esqueleto, além de atuar na manutenção após alcance do pico de massa óssea. Por esse motivo, pesquisadores do hospital universitário da Bélgica estudaram a relação entre os níveis de SHBG e as características ósseas de 667 homens saudáveis, na faixa etária de 25-45 anos.Utilizaram raio-X e tomografia computadorizada quantitativa analisando tíbia e rádio com parâmetros de osso cortical. Foram comparados os achados radiológicos com os resultados de SHBG, testosterona e estradiol. Após ajustes para as frações livres de esteróides, observaram que os maiores níveis de SHBG foram encontrados em indivíduos com maior densidade óssea cortical e maior circunferência do periósteo. Maior densidade mineral do osso trabecular também foi associada a menores níveis de SHBG. Esses resultados sugerem um possível papel da SHGB como fator independente na determinação da massa óssea.Porém, mais estudos são necessários para a confirmação desses dados e para definir se a SHBG teria um papel significativo ou apenas complementar no metabolismo ósseo.
Cláudia Mendes Guimarães Gontijo (C2)


IDENTIFICADOS NOVOS GENES DO DIABETES TIPO 2

Pesquisadores, avaliando o genoma dos genes da suscetibilidade ao diabetes mellitus tipo 2 (DM2), podem ter feito um grande achado. Um grupo internacional de pesquisa identificou 13 novas variantes genéticas que influenciam a regulação de glicemia; resistência insulínica e função de células beta - alguns dos quais parecem aumentar o risco para tal doença.

A colaboração, envolvendo centenas de cientistas em mais de 100 instituições na Europa, Estados Unidos, Canadá e Austrália, caiu no grupode Meta Análises relacionadas à glicose e à insulina (MAGIC - Meta Analyses of Glucose and Insulin Related Traits Consortium), que recentemente publicou dois artigos online no Nature Genetics.

Um artigo relatou uma meta análise envolvendo cerca de 50.000 indivíduos, com reprodução em outras 76.558 pessoas, mostrando nove novas variantes genéticas que influenciam a glicemia de jejeum (ADCY5, MADD, ADRA2A, CRY2, FADS1, GLIS3, SLC2A2, PROX1 E C2CD4B). Dentres estes, ACDY5 E PROX1 foram associados a risco aumentado de DM2.

O segundo estudo de glicemia após Teste de Tolerância a Glicose, identificou 3 novas variantes gênicas que influenciam os níveis de glicose (VPS13C, GCKR, TCF7L2), com ADCY5 sobrepujando as variantes achadas no primeiro estudo para serem associadas ao diabetes.

Os resultados nos dão novas direções para pesquisas futuras na biologia do DM2, que é um crescente problema de saúde pública no mundo todo", disse o diretor dos Institutos Nacionais de Saúde, Francis S. Collins, autor dos dois artigos.

De acordo com a Organização Mundial de Saúde (OMS) mais de 200 milhões de pessoas em todo mundo são afetadas pelo DM2, que mata mais de um milhão de pessoas por ano. Sua prevalência mais que dobrou nos últimos 30 anos, devido principalmente a um aumento da obesidade. Progresso em identificar e entender os genes envolvidos são a chave para combater o DM2.

Com mais genes identificados, podemos ver padrões surgirem", disse José Florez, pesquisador no Hospital Geral de Massachusetts e co-autor em um dos estudos. "Achar essas novas vias pode nos ajudar a entender melhor como a glicose é regulada, distinguir entre variações normais e patológicas na glicemia e desenvolver novas terapias.
Letícia Mauricio Garcia Japiassú (C2)


ADIPOCINAS NOS OSSOS

A doença que geralmente se manifesta em idosos, a Osteoporose, pode ter seus primórdios na infância e na adolescência. Fatores que alteram a formação ou reabsorção ósseas em jovens poderiam afetar, significativamente, o risco de fratura osteoporótica mais tarde na vida. A obesidade foi sugerida como um desses fatores, mas ainda não há um consenso se ela estaria ligada realmente à remodelação óssea.

Recentemente, algumas provas evidenciaram a ligação dos hormônios derivados dos adipócitos – adipocinas, incluindo leptina e adiponectina – ao tecido adiposo e ao osso.

Esperando para expor mais sobre esses “culpados”, Xiaobin Wang, M.D., M.P.H., SC.D., do Children`s Memorial Hospital em Chicago, e seus colegas realizaram um estudo transversal em gêmeos chineses residentes em áreas rurais. Eles avaliaram 675 meninos e 575 meninas, com idades entre 13-21 anos, medindo seus níveis de adipocinas plasmáticas pela tecnologia fluxométrica xMAP (análise de múltiplos perfis) e medindo também massa gorda, massa magra e parâmetros ósseos (área do osso, conteúdo mineral do osso, área tranversal e módulo de seção) pela DEXA.

Em um próximo artigo a ser publicado no “The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism”, os pesquisadores descreveram uma relação entre a massa óssea e o nível plasmático de adipocinas. Especificamente, a adiponectina foi inversamente associada com o conteúdo mineral ósseo em indivíduos do sexo masculino, mas não em indivíduos do sexo feminino, após ter sido ajustada para a massa magra, peso corporal, IMC ou massa magra e massa gorda simultaneamente. A leptina foi inversamente associada à área óssea do corpo inteiro e da coluna lombar em meninas após ajuste para massa magra e massa gorda.

“Embora as relações entre adipocinas e ossos pareçam ser específicas para cada gênero”, os autores assinalam a possibilidade de que genes ainda não identificados até o momento ou influências ambientais possam estar envolvidos na patogênese da doença.
Paula Flecher Bittencourt Schlobach (C2)

Endo Pills - 17

Informação cientifica de ação rápida - Ano 3 N° 17

Curso de Especialização em Endocrinologia - PUC
Instituto Estadual de Diabetes e Endocrinologia Luiz Capriglione

Prof.: Luiz César Povoa (A48)
Ricardo Martins Rocha Meirelles (A38)
Editores: Claudia Pieper (A22), Isabela Bussade (A8) e Rosa Rita Santos Martins (A34).
Editores Associados: Walmir Coutinho (A22)e Edna Pottes (A35)
Composição Gráfica: Wallace Margoniner

ISÔMEROS DO ÁCIDO LINOLÉICO INIBEM ADIPOGÊNESE

As pessoas podem estar mais familiarizadas com os benefícios para a saúde dos ácidos graxos ômega-3 em peixes, como o salmão, mas o ácido linoléico conjugado, um ácido graxo ômega-6 trans encontrado em derivados de laticínios e carnes, pode também ajudar a combater doenças inflamatórias como a osteoporose e a obesidade.

Owen Kelly, Ph. D do Departamento de Nutrição da Universidade do Estado da Flórida e seus colegas investigaram se níveis fisiológicos (20µM, equivalente a 3-4 porções de laticínios) de CLA (ácido linoléico conjugado) ou uma mistura de seus isômeros dominantes cis-9, trans-11 e trans-10 beneficiariam os ossos e reduziriam a adipogênese. O grupo, liderado por Jasminka Ilich, Ph.D, usou três linhagens celulares: osteoblastos (MC3T3-E1), adipócitos (MC3T3-L1) e células-tronco estromais (ST2).

Um pôster apresentado recentemente no Encontro da Sociedade Americana para a Pesquisa dos Ossos e Minerais revelou que a combinação de 80% 9,11-CLA com 10% 10,12-CLA, os quais representam os níveis encontrados em laticínios provenientes de animais alimentados com capim, não reduziram significativamente a proliferação osteoblástica, mas o CLA isoladamente e outras misturas tinham redução significativa desta proliferação. Igualmente nos adipócitos, a proliferação foi significativamente reduzida em todas as combinações, exceto pela combinação de 90% de 9,11-CLA com 5% 10,12-CLA, a qual pode refletir os níveis encontrados em vacas alimentadas com cereais ou trigo. Nas células estromais, a proliferação apresentava tendência à queda, sugerindo que cada isômero possa influenciar vias opostas. Os pesquisadores notaram que as taxas menores de proliferação podem demonstrar que as células estão em processo de diferenciação – algo que eles estão tentando esclarecer. De qualquer forma, a proliferação de todas as três linhagens celulares apresentou uma tendência à redução em baixas concentrações de CLA; essa pesquisa sugere que a proporção dos isômeros pode ser a chave para elucidar a verdadeira função do CLA.

Como outros estudos mostraram que os benefícios do CLA para os ossos envolviam concentrações bem maiores de CLA que este estudo, os autores conjecturam que “a dieta ocidental pode não conter quantidades suficientes deste ácido graxo bioativo para promover a osteoblastogênese”.

Paula Flecher B. Schlobach (C2)


EFEITOS DO ARZOXIFENO SOBRE DENSIDADE MINERAL ÓSSEA E ENDOMÉTRIO

Na busca por mais opções para proteger e recuperar a densidade mineral óssea (DMO), especialmente em mulheres na pós menopausa, cientistas tem investigado um agonista/antagonista do estrogênio benzotiofeno, o hidrocloreto de Arzoxifeno. Um aprovado modulador seletivo do receptor de estrogênio da mesma classe, o Raloxifeno, tem sido associado a eventos tromboembólicos venosos. O ensaio Ruth em mulheres com doença cardíaca ou risco de desenvolvê-la em uso de Raloxifeno mostrou que a incidência de Acidente Vascular Cerebral (AVC) ou morte não foram aumentadas, mas que a de morte por AVC o fora. Arzoxifeno tem maior biodisponibilidade e potência como agonista estrogênico que o Raloxifeno.

Dr. Michael Bolognese e colaboradores, do Bethesda Health Research Center, testaram 20 mg/dia de Arzoxifeno com relação aos seus efeitos sobre a DMO e segurança, inclusive para o útero. Seu estudo, randomizado, duplo-cego controlado, teve duração de dois anos e envolvia 331 mulheres em pós menopausa, com idades entre 45 e 60 anos e normal ou baixa massa óssea (T-score entre – 2.5 e 0).

Comparativamente ao grupo placebo, a droga aumentou significativamente a DMO em coluna lombar (+2.9%) e bacia (+2.2%) e diminuiu os valores dos marcadores bioquímicos do metabolismo ósseo. Mulheres utilizando Arzoxifeno não apresentaram alterações ou diminuição da densidade mamária em relação ao grupo placebo e nenhum grupo apresentou hiperplasia endometrial ou carcinoma. Incidência de espessamento endometrial, pólipos uterinos, sangramento vaginal e fogachos não apresentaram diferença significativa entre os dois grupos estudados. Não houve aumento na incidência de fogachos com Arzoxifeno quando comparado ao placebo.

Entretanto, infecções fúngicas vulvovaginais ocorreram com maior freqüência no grupo utilizando Arzoxifeno. Em seu artigo publicado no JCEM (The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism)*, os pesquisadores disseram não haver clareza quanto ao significado daquele achado.

O financiamento de tal experimento veio de Lilly Reasearch Laboratories, os quais estão desenvolvendo o medicamento. Muitos dos pesquisadores do estudo são remunerados por Lilly. Um grande estudo está a caminho para avaliar os efeitos do Arzoxifeno sobre fraturas, câncer de mama e sua segurança.

*Bolognese M, Krege JH, Utian WH, ET AL. Effects of arzoxifene on bone mineral density and endometrium in postmenopausal women with normal or low bone mass. J Clin Endocrinol Metab.

Aline Maciel (C2)


GRELINA CAUSA OBESIDADE ABDOMINAL

A compreensão dos mecanismos reguladores da deposição de gordura inicia-se em nível celular. O volume de tecido adiposo branco expande através do aumento no número de adipócitos (adipogênese) e/ou do tamanho do adipócito. Ampliação do adipócito pode resultar de melhora da ingestão de substrato, síntese de lipídeos (lipogênese) ou redução do uso e transporte de lipídeos.

O hormônio gástrico Ghrelina é a chave para regulação do estoque de lipídeo no tecido adiposo branco. Secretado durante jejum ou restrição alimentar, ele ativa receptores dos secretagogos de hormônio do crescimento (GHS-R1a), para estimular neurônios de vias orexígenas e promover ingestão de gordura.

No entanto, estudos celulares da Ghrelina têm apresentado resultados contraditórios, provavelmente por diferentes modos de exposição e de fontes de adipócitos. Em estudo recente publicado na Molecular Endocrinology, Tim Wells, Ph.d. e colegas, da Universidade de Cardiff, no Reino Unido, demonstraram solucionar tais discrepâncias através da exploração de mecanismos celulares envolvidos no impacto da Ghrelina na adiposidade abdominal.

Os pesquisadores descobriram que Ghrelina acetilada, administrada a ratos por infusão intravenosa crônica , alterou a distribuição abdominal de gordura: tecido adiposo branco retroperitoneal e inguinal aumentaram de volume, enquanto a gordura mesentérica, epididimal e do tecido subcutâneo superficial não sofreram alteração significativa.

Diferente de seus achados recentes na medula óssea, Ghrelina não acetilada – a forma mais abundante na circulação – não influenciou na adiposidade abdominal.

Porém, Ghrelina acetilada demonstrou aumentar adipócitos abdominais, provavelmente por reduzir o transporte de lipídeos, ao invés de elevar a ingestão de substrato ou lipogênese.

Efeitos da Ghrelina na obesidade abdominal foram dependentes de GHS-R1a, porém a sensibilidade relativa de diferentes grupos não correspondeu ao nível de expressão do receptor.

Além disso, a regulação diferencial do sinal de transdução (incluindo pares de receptores com potencial de oligomerização), e/ou o controle de lipídeos, provavelmente determinou a sensibilidade individual do tecido adiposo branco dos grupos à exposição de Ghrelina.

Ghrelina acetilada também causou acúmulo de gordura no fígado, elevando o número de gotículas de lipídeos e do conteúdo de triacilglicerol, através de um mecanismo dependente de GHS-R1a.

Os pesquisadores concluíram que Ghrelina eleva a massa de tecido adiposo branco abdominal, mas somente em grupos específicos, e age via mecanismo dependente de GHS-R1a.

Assim, para se obter uma perda de gordura sustentável nesses grupos, considerando que a maioria está associada a Síndrome Metabólica, seria necessário bloqueio na sinalização da Ghrelina.

Débora Batista Araujo (R2)


EXERCÍCIOS AERÓBICOS MELHORAM A LIPÓLISE EM PORTADORAS DE SÍNDROME DOS OVÁRIOS POLICÍSTICOS.


A Síndrome dos Ovários Policísticos (SOPC) é a endocrinopatia feminina mais comum, atingindo cerca de 5%-10% das mulheres em idade reprodutiva. Esta síndrome é definida pelo excesso de androgênios (testosterona livre aumentada ou hirsutismo), pela irregularidade menstrual e pela presença de ovários policísticos.

Pesquisas recentes também relacionaram SOPC com obesidade central, resistência à insulina e hiperinsulinemia, levando as pacientes à um risco adicional de desenvolver Diabetes tipo 2 e doença cardiovascular.

A lipólise dos adipócitos desempenha um papel na resistência à insulina. Os adipócitos das mulheres portadoras de SOPC mostram múltiplos defeitos na lipólise mediada por catecolaminas. Além das catecolaminas, a Insulina e o Peptídeo Atrial natriurético (PAN) também regulam a lipólise dos adipócitos. A resistência lipolítica às catecolaminas pode ser reduzida pela perda de peso, mas não pelo tratamento com anticoncepcionais orais, indicando que outros fatores além da hiperandrogenicidade modulam a lipólise em mulheres com SOPC.

Uma equipe de pesquisa liderada pela Dr. Leanne M. Redman, Ph. D., da Pennington Biomedical Research Center (em Baton Rouge, La.) investigou se a regulação da lipólise pelo PAN; pelas catecolaminas e pela insulina eram ou não diminuídas nas mulheres com SOPC e se o treinamento aeróbico poderia reverter este efeito.

A pesquisa foi realizada com um grupo de 8 mulheres obesas, hiperandrogênicas com SOPC (idade média de 25±1 ano; IMC:32±1,6kg/m2) comparadas com o grupo controle composto por 7 mulheres (pareadas por IMC). O estudo in vivo e in vitro foi feito antes e após 16 semanas de um programa de exercícios físicos numa esteira ergométrica.

No artigo, que será publicado em breve na revista The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, a equipe relata que a estimulação da lipólise pelo PAN e a supressão da mesma pela insulina eram diminuídas nas mulheres portadoras de SOPC comparadas com o grupo controle. No entanto, ambas as funções foram parcialmente recuperadas após 16 semanas de exercícios aeróbicos, independente de mudanças do peso corporal ou da dosagem de hormônios sexuais.

Os investigadores sugerem que um regime de exercícios físicos combinados com uma dieta pobre em calorias pode ser um tratamento importante para aumentar a lipólise e, o que é mais importante, estimular a perda de peso nas portadoras de SOPC.

(Moro C, Pasarica M, Elkind-Hirsch K, Redman LM. Aerobic exercise training improves atrial natriuretic peptide and catecholamine-mediated lipolysis in obese women with polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab, in press)

Isabel Antonia B. Castro (C2)


O UNDECANOATO DE TESTOSTERONA COMO CONTRACEPTIVO


Um novo método contraceptivo masculino está em vista, de acordo com dados recentes do maior estudo multicêntrico, até hoje, a respeito da eficácia contraceptiva hormonal masculina. Desde os anos 70, pesquisadores têm buscado a viabilidade de androgênios exógenos, tais como, testosterona, para suprimir a espermatogênese. O candidato mais bem sucedido tem sido o undecanoato de testosterona (UT) injetável (veículo oleoso), mas foram realizados poucos estudos em grande escala avaliando a sua eficácia. O Dr Now Yiqun Gu e colaboradores, do Instituto Nacional de Pesquisa para o Planejamento Familiar em Pequin-China, conduziram um estudo clínico de fase III com este composto. Eles recrutaram 1045 chineses férteis e saudáveis e administraram injeções mensais de 500 mg de UT por 30 meses, seguido por um período de recuperação de 12 meses. A equipe definiu a eficácia contraceptiva como supressão da espermatogêse que resulta em azoospermia ou oligozoospermia severa (1 x 106 /ml).

Durante os 6 primeiros meses (fase de supressão), casais usaram métodos contraceptivos de barreira e os homens coletaram amostras de sêmen nos meses 3,5 e 6. Se os homens apresentassem 2 amostras com azoospermia ou oligoospermia severa, e se o teste de gravidez de sua parceira fosse negativo, era iniciada a fase de eficácia por 24 meses, nos quais o único contraceptivo utilizado eram as injeções de UT. Na fase de recuperação, os casais utilizaram métodos contraceptivos padrão e os homens colheram amostras a cada 3 meses por 12 meses. Somente 4,8% dos participantes (n=43) não apresentaram azoospermia ou oligoospermia na fase de supressão. Houve 9 gravidezes em 1554 pessoas-ano expostas na fase de eficácia de 24 meses, para uma taxa de falha contraceptiva cumulativa abaixo de 1,1/100 homens. A espermatogênese retornou à faixa fértil normal na fase de recuperação em todos, exceto, 2 participantes.

No artigo a ser publicado no The Journal of Clinic Endocrinology Metabolism, os autores sugerem que TU pode ser uma opção de contracepção aplicável.

Lílian Grace Moura de Lucena (C2)


HORMÔNIO DE CRESCIMENTO INALATÓRIO PARA CRIANÇAS

“Crianças tratadas com hormônio de crescimento (GH) têm que lidar com o desconforto de injeções subcutâneas, o que dificulta a aderência, então pesquisadores tentaram achar métodos alternativos. Avanços na tecnologia do aerosol que quebraram o tamanho das partículas e diminuíram sua densidade e tendência para aglomerarem, ajudaram a tornar a inalação uma opção.

Estudos recentes a curto prazo em adultos mostraram que GH inalatório é seguro. Agora, uma pesquisa investigando a segurança, tolerabilidade e farmococinética do tratamento com GH inalatório em crianças têm mostrado resultados promissores.

Emily C. Walvoord, da Indiana University School of Medicine, Indianopolis, e colegas, conduziram um estudo randomizado, multicêntrico, duplo- cego, controlado com placebo com 2 fases de tratamento com duração de 1 semana cada. Eles deram a 22 pacientes, com idade de 6-16, GH inalatório (pó de somatrotofina inalatório) ou GH subcutâneo (Humatrope), trocando pela a outra forma na segunda semana. O grupo mediu o GH e o IGF-1 (insulin growth factor 1) várias vezes e assessaram a farmacocinética e farmacodinâmica usando métodos não- comportimentais. Eles também pesquisaram a função pulmonar.

A ser relatado em breve no “Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism”, os pesquisadores relatam que a absorção do GH parece ser mais rápida após inalação, com concentração sérica máxima em 1-4 horas em comparação com 2-8 horas para GH subcutâneo. O valor relativo da bioavalibilidade para GH inalatório foi 3,5% (90%, IC:2,7- 4,4%), e a biopotência, baseada da resposta do IGF-1 foi 5,5% (IC:5,2- 5,8%). Aumentos similares dose- dependentes na área do valor médio do GH sérico abaixo da curva e mudanças no valor de base do IGF-1 ocorreram após doses inalatórias e subcutâneas.

Os autores, a maioria dos quais eram empregados de Eli Lilly e Co durante o estudo que a firma fundou, concluiu que este estudo estabeleceu que “GH administrado via pulmonar é factível em crianças”. Entretanto, eles acrescentam que permanecem dúvidas em relação à segurança em administrar GH diretamente nos pulmões.”

Letícia Mauricio Garcia Japiassú (C2)

Endo Pills - 16

Informação cientifica de ação rápida - Ano 3 N° 16

Curso de Especialização em Endocrinologia - PUC
Instituto Estadual de Diabetes e Endocrinologia Luiz Capriglione

Prof.: Luiz César Povoa (A48)
Ricardo Martins Rocha Meirelles (A38)
Editores: Claudia Pieper (A22), Isabela Bussade (A8) e Rosa Rita Santos Martins (A34).
Editores Associados: Walmir Coutinho (A22)e Edna Pottes (A35)
Composição Gráfica: Wallace Margoniner

Esta é a edição sob a coordenação da Dra. Claudia Pieper, que espera ser do agrado de todos aguardando críticas e sugestões.

HOW COLESTEROL PROMOTES DIABETES - “COMO COLESTEROL PROMOVE DIABETES"

HDL colesterol é tipicamente baixo em pacientes que já apresentam DM2 e, estudos epidemiológicos sugerem que níveis baixos também são fatores de risco independentes para o desenvolvimento da doença. Recente estudo em roedores indicam que lipoproteínas podem contribuir na regulação da sobrevivência das células das ilhotas pancreáticas e síntese de insulina e, assim, podem levar ao desenvolvimento e progressão do Diabetes mellitus tipo 2.

Uma equipe de pesquisa liderada pela Dra. Sabine Rutti, da Universidade de Zurich (Suíça) trabalhou com células das ilhotas de homens e ratos, para determinar qual componente das lipoproteínas (HDL, LDL e seus receptores) poderia mediar sobrevivência, proliferação e função celular.

Eles expuseram as células das ilhotas a lipoproteínas plasmáticas de doadores saudáveis e descobriram que o LDL diminui tanto a proliferação celular quanto a capacidade máxima de secreção de insulina estimulada pela glicose. O HDL modulou a sobrevivência das células das ilhotas humanas e de ratos, através da redução da glicose basal, assim como apoptose induzida pela IL 1 beta e glicose.

As pesquisas mostraram que HDL e LDL influenciam na sobrevivência e função das células beta. LDL afeta secreção de insulina e proliferação de células beta por diferentes vias, dependente ou independentemente do receptor de LDL. A equipe identificou ainda 2 componentes do HDL, ApoA1 e S1P, que ajudam o HDL a proteger as células beta das citocinas e apoptose glicose-induzida.

Seus trabalhos, que serão brevemente publicados na Endocrinology, mostram que "tanto o LDL quanto o HDL afetam a função e sobrevivência das células beta e aumentam os questionamentos se a dislipidemia contribui para a falência das células beta, manifestação e progressão para o DM2" estudo do Genoma Humano.
Marcela Drumond (C1)

OBSERVAÇÃO DA VARIAÇÃO DOS NÍVEIS DE PNC NA GRAVIDEZ

O fator de crescimento parácrino/ autócrino Peptídeo Natriurético tipo C (PNC) é importante para homeostase cardiovascular e para o desenvolvimento do esqueleto fetal e pós- natal. Este fator foi identificado nos tecidos uterino e placentário e nas gônadas masculinas e femininas.

Pesquisadores postularam que a concentração de PNC no plasma materno durante a gravidez, que em carneiro é muito maior que nos fetos, pode influenciar a maturação fetal e placentária.

Um estudo longitudinal conduzido por Bryony A. Mc Neil, da Universidade de Lincoln, Nova Zelândia, de formas de PNC no plasma materno em ovelhas saudáveis, da pré- concepção ao parto, e compararam com dados das ovelhas não- grávidas.

Eles acharam que as concentrações de PNC aumentam junto com a formação da placenta no fim do primeiro trimestre, progressivamente até próximo ao termo, e caem durante a última semana de gravidez.

Neste trabalho, a ser publicado em breve no “Endocrinology”, os autores sugerem que, embora o aumento do PNC seja atribuído ao desenvolvimento fetal e placentário, o declínio tardio pode ter correlação com a maturidade fetal e pode ser a chave para preparar para o parto e reduzir a provável perda de sangue ao descolamento da placenta.

O grupo também observou que cada nível de forma de PNC das ovelhas estava diretamente relacionado com o número de fetos que elas estavam carregando. Isso associado à grande elevação das concentrações de PNC na placenta é uma importante fonte de PNC.

Os pesquisadores concluem que seus achados “fortemente indicam o papel do PNC na maturação placentária e fetal, e servem como base para futuros estudos in vivo do papel funcional do PNC”.
Letícia Maurício Garcia Japiassú (C1)

IMPACTO DA TERAPIA HORMONAL NO ENVELHECIMENTO

Com o envelhecimento os níveis de testosterona e DHEA-S diminuem, o acumulo de gordura e o risco metabólico aumentam. Muitas pesquisas acreditam que a reposição desses dois hormônios, podem melhorar as doenças comum do envelhecimento, mas os resultados são controversos.

Michael D. e Jansen M.D. (Mayo Clinic) seguiram homens e mulheres idosos (> 60 anos), tratados ou não com testosterona e SDHEA por 2 anos. Os pesquisadores avaliaram a adiposidade regional e o grau de depósito de gordura no subcutâneo, antes e depois do tratamento. Trinta mulheres receberam, diariamente, 50mg DHEA ou placebo. Entre os homens 30 receberam 75mg DHEA, 29 receberam 5mg de testosterona e 32 receberam placebo.

O resultado do estudo foi publicado no The Journal of clinic Endocrinology and Metabolism mostrando que comparados com homens e mulheres jovens, os idosos tem mais tecido adiposo, maior lipólise, maior oxidação de gordura pós-refeição e menor depósito de gordura pós-refeição. Ambas as terapias hormonais alteram a adiposidade regional, a lipólise e a oxidação de gordura pós-refeição, em ambos os sexos. O tratamento com testosterona, apesar de não alterar a massa gorda regional, fez aumentar o depósito de gordura na parte superior do corpo de homens idosos. A falta de mudança na massa gorda, apesar da mudança no armazenamento da gordura, sugeriu alterações no sistema de lipólise regional.

O resultado desse estudo indica que a diferença na massa gorda entre jovens e idosos, não se deve a baixa concentração hormonal mais sim a alteração regional do tecido adiposo e metabolismo do ácido graxo.
Otávia Laura Martins e Silva(C1)

GRELINA AUMENTA OS DEPÓSITOS DE GORDURA INDEPENDENTE DO HORMÔNIO DO CRESCIMENTO

O hormônio do crescimento (GH) é importante na regulação do metabolismo lipídico e alterações no eixo do GH provocam mudanças na distribuição e mobilização de gorduras. Pacientes com deficiência de GH têm uma maior percentagem de gordura corporal. Já a grelina, a qual estimula a liberação de GH, aumenta a lipogênese no tecido adiposo branco através de um mecanismo hipotalâmico envolvendo ativação do sistema nervoso simpático. No entanto, este mecanismo não está completamente compreendido.

Susana Sangiao-Alvarellos, Ph.D., da Universidade de A Coruña e Miguel López, Ph.D. e Carlos Diéguez, M.D., Ph.D, ambos da Universidade de Santiago de Compostela, todas na Espanha, juntamente com seus colegas, investigaram como a administração central de grelina afeta o metabolismo lipídico na maioria dos tecidos lipogênicos, como o fígado e o tecido adiposo branco, na ausência do GH. Eles usaram ratos dwarf com deficiência espontânea de GH, com os ratos selvagens Lewis como controles. Seus resultados serão, em breve, relatados na Endocrinology.

Em estado normal, os ratos com deficiência de GH eram normoglicêmicos, mas tinham uma insulina plasmática menor que os controles. Em jejum, a grelina plasmática dos controles aumentava em cerca de 80%, comparado aos 40% dos ratos deficientes em GH. Nos dois grupos, o jejum reduzia drasticamente os níveis de RNAm para enzimas “depositoras de gorduras” e aumentava os níveis de enzimas relacionadas à degradação de ácidos graxos. A infusão central de grelina aumenta a ingestão de alimentos e peso corporal em ambos os grupos, mas, ao contrário dos controles, a massa total de tecido adiposo não muda nos ratos deficientes em GH.

Os investigadores dizem que os resultados demonstram claramente, pela primeira vez, que a estimulação crônica central com grelina provoca um “up-regulation” independente de GH das enzimas que promovem o depósito de gorduras no fígado e no tecido gorduroso branco.
Paula Flecher B. Schlobach (C1)

MELHORA DA FUNÇÃO CARDÍACA EM CRIANÇAS TRATADAS COM GH

Resultados de estudos que aguardam publicação no The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism apontam que os benefícios da terapia com hormônio do crescimento (GH) em crianças, pode se estender além do crescimento linear.

Além de ser causa de baixa estatura, a deficiência de GH (DGH) prejudica o funcionamento cardiovascular. Estudos demonstraram que adultos e adolescentes com DGH grave, apresentam risco aumentado para doenças cardiovasculares, incluindo aterosclerose, dislipidemia e piora da função cardíaca.

Para testar se esses efeitos estão presentes em crianças com DGH, pesquisadores da Universidade de Nápoles, na Itália, conduziram um estudo caso-controle, que comparou ecocardiogramas seriados (basal, 1 e 2 anos após terapia com GH) de 24 pacientes com DGH, sendo 12 meninos e 12 meninas com idade entre 4 e 13 anos, com 24 controles.

Comparado com os controles, crianças com DGH apresentaram no exame basal, menor massa ventricular esquerda e discreta disfunção miocárdica. Após 1 ano de tratamento, houve melhora dos parâmetros. Não houve mudança após 2 anos de tratamento com GH.

Os pesquisadores concluem que a terapia com GH é capaz de reverter anormalidades cardíacas discretas, e que o estudo oferece suporte para os benéficos cardíacos do tratamento com GH.
Leonardo Maurício Grossi(R1)

Endo Pills - 15

Informação cientifica de ação rápida - Ano 3 N° 15

Curso de Especialização em Endocrinologia - PUC
Instituto Estadual de Diabetes e Endocrinologia Luiz Capriglione

Prof.: Luiz César Povoa (A48)
Ricardo Martins Rocha Meirelles (A38)
Editores: Rosa Rita Santos Martins (A34), Isabela Bussade (A8) e Denise Momesso (R2)
Editores Associados: Walmir Coutinho (A22), Edna Pottes (A35) e Claudia Pieper (A22)
Composição Gráfica: Wallace Margoniner

Parece-nos fundamental que além da publicação de resumo de artigos de alto impacto presentes na literatura médica, que também nosso grupo informe aos nossos leitores problemas atuais envolvendo não só a endocrinologia mas a própria medicina em artigos de atualização. E desta forma convidamos Dra Rosa Rita, nossa referência em genética para nos atualizar sobre este tema de extrema importância.

A GENÉTICA E O SÉCULO XXI

Em abril deste ano, em duas revistas de grande circulação (Veja e Época), a Genética foi motivo de duas reportagens. Em comum, a importância da descrição do genoma humano e a compreensão de que a expressão clínica de doenças crônicas, comportamento psicossocial, susceptibilidade às infecções, assim como algumas doenças psiquiátricas, não são determinadas diretamente por genes herdados, mas pela grande interação entre esses genes e o meio ambiente em que o indivíduo vive. Como o exemplo citado na chamada da matéria da Veja, gêmeos monozigóticos podem apresentar comportamentos diferentes assim como podem variar em algumas características físicas como altura, peso, envelhecimento e na incidência de doenças como hipertensão, alergia, etc.

A definição mais usada para gene é unidade de hereditariedade, com isso convivemos durante dezenas de anos com a idéia de que toda a variabilidade humana um dia seria explicada pelo conhecimento desses genes. Com os primeiros resultados publicados pelo Projeto Genoma passamos a perceber o quanto desconhecido é para o homem o próprio homem.

O Projeto Genoma permitiu conhecer todos os genes do código genético, ou seja, toda a disposição nos genes das 64 trincas de bases nitrogenadas que especificam as proteínas e que corresponde a menos de 2% de todo o material genético da célula. O conceito de Genoma é mais amplo, corresponde a sequência completa de DNA, contendo toda a informação genética de um indivíduo. Assim, o Genoma inclui além dos genes codificantes de proteínas uma porção muito grande de bases nitrogenadas distribuídos pelo DNA, não codificadoras. Uma parte considerável desse genoma se apresenta com repetições de duas ou mais bases ou até de grandes sequências observadas em mais de 1% da população geral e, por isso, consideradas de polimorfismos; outras partes do DNA têm uma disposição individual, de tal modo que não existem dois genomas 100% iguais, nem entre gêmeos vitelinos, já que mutações espontâneas, ou seja, mudanças nessas bases acontecem desde o momento da concepção.

Hoje estão mapeados 25.000 genes codificantes de proteínas e em estudo mais ou menos outros 5.000. Cada um desses genes tem suas proteínas reguladoras, proteínas indutoras do início e da parada da transcrição do DNA além das moléculas dos RNA mensageiro, transportador e ribossomal que agem na síntese protéica; proteínas estas que também tem sua sequência gênica no DNA nuclear, o que significa que elas também têm sua regulação específica, ou seja, um processo tão complexo e interligado que ainda levará mais algumas dezenas de anos para ser, realmente compreendido.

A expressão clínica dos genes, codificantes de proteínas, é muito variável. Há genes cuja expressão sempre será de 100% e o meio ambiente pouco influenciará como cor da pele, cabelo e olhos; outro exemplo são mutações que levam às síndromes genéticas como acondroplasia e há genes em que o meio ambiente terá um papel importante na modulação de sua expressão, ou seja, na ação da proteína que foi sintetizada a partir de sua seqüência de bases nitrogenadas. A essa capacidade de um fator ambiental afetar a função de um gene, sem alteração do genótipo do indivíduo, é dado o nome de epigenética. Alguns fatores epigenéticos têm essa ação causando alterações na metilação do DNA, modificações na histona ou na ação de fatores de transcrição mudando a estrutura do genoma e afetando a expressão do gene sem, entretanto, interferir na seqüência primária do DNA; os fatores epigenéticos deixam de agir se o fator ambiental desencadeador desaparecer.

Durante muitos anos se acreditou que cada gene seria responsável por uma função celular específica. Com o tempo se percebeu que a heterogeneidade gênica está presente em muitas funções celulares, ou seja, o mesmo gene pode sintetizar proteínas com número de aminoácidos diferentes e que atuarão em tecidos diversos e com funções variadas. Além disso, há o imprinting genético, a característica de uma expressão diferenciada do mesmo gene dependendo se é de origem materna ou paterna. Por outro lado, tem sido observado também que ocorre interação entre genes diferentes e entre as proteínas por eles codificadas e o meio ambiente levando a uma grande heterogeneidade clínica, como é observado nas hiperlipoproteinemias.

Desde que perceberam que o estudo do código genético não explicava toda a diversidade humana nem a semelhança entre os códigos genéticos de espécies diferentes os cientistas procurando compreender melhor as variações no comportamento das proteínas. A esse estudo da coleção de proteínas existentes em uma célula, tecido ou organismo se deu o nome de Proteoma.

Na última década também tem havido muitas pesquisas sobre um grupo de pequenos segmentos de RNA - microRNAs, com 21 a 23 nucleotídeos, que não codificam proteínas e que agem na regulação gênica, no desenvolvimento e na diferenciação. Acredita-se que haja cerca de 460 dessas micromoléculas de RNAs agindo na transcrição gênica, na ativação e inativação gênica, no controle do desenvolvimento, na resposta imune e na expressão tecido-específico das proteínas. Pela capacidade de interferir na transcrição gênica há muitas pesquisas na área da Farmacogenética estudando o uso desses microRNAs no tratamento de células cancerosas.

Para alguns autores os microRNAs podem ser também os intermediários entre a susceptibilidade genética e os fatores ambientais.

Entretanto, não se pode generalizar nem vulgarizar informação, não é correto afirmar como publicado em uma das revistas que “o ambiente interfere de modo decisivo no código genético” promovendo alteração no funcionamento dos genes; são as proteínas que funcionam e é através delas que se realizam todas as funções celulares. Assim, não é correto afirmar que “a falta ou excesso de comida na infância pode alterar os genes ligados ao metabolismo”; nestes casos ocorre uma modificação na expressão clínica com interferência na função celular de receptores celulares e/ou nucleares envolvidos no desencadeamento da puberdade e na sensibilidade individual na exposição a excessos alimentares.

A interferência de fatores ambientais na expressão clínica dos genes e, por conseguinte, na síntese e função das proteínas é reconhecida há muito tempo. Por exemplo, muitas vitaminas funcionam como co-fatores em um grande número de reações enzimáticas e na ação de proteínas carreadores. Por exemplo, o ácido fólico atua em diversas vias metabólicas do organismo – uma alimentação rica em ácido fólico, ou o seu uso oral, diminuem a expressão clínica de algumas mutações ou até impedem que elas se expressem corrigindo vias metabólicas alteradas. Dois bons exemplos dessa ação preventiva do ácido fólico são o seu uso pré-concepção e em todo o primeiro trimestre da gestação de mulheres com história familiar de defeitos de tubo neural e em mulheres com Diabetes Mellitus.

Também há muito é reconhecido que fatores ambientais como vírus e irradiação podem levar a mutações adquiridas, com mudanças em bases nitrogenadas em genes codificantes de proteínas, entretanto, existe um sistema nuclear de reparo de DNA que corrige essas mutações no DNA: quando esse sistema falha essas mutações podem levar ao crescimento desordenado das células acarretando os diversos tipos de processos cancerígenos.

Uma alimentação sadia, rica em ácido fólico e outros nutrientes, reduz o envelhecimento celular porque as proteínas normalmente formadas no organismo terão “funcionalidade” preservada por mais tempo se tivermos uma alimentação saudável, o mais livre possível de substâncias tóxicas e radicais livres que interferem, entre outros fatores, na função desse sistema de reparo de DNA e na síntese protéica.

As mutações gênicas podem ocorrer no código genético (na região dos exons) ou em qualquer parte do genoma, como nos introns e nos polimorfismos. Com relação aos polimorfismos muitos estudos vêm sendo realizados buscando seu papel na susceptibilidade genética a infecções, doenças crônicas, predisposição a dependências químicas e aos diversos tipos de câncer.

São estas análises de polimorfismos que vem sendo oferecidos no pacote “descubra seu genoma”, que inclui também a pesquisa de mutações genéticas mais freqüentes com anemia falciforme e fibrose cística. Na verdade, na prática, tem pouco valor, porque o indivíduo pode não ter susceptibilidade genética para câncer de pele, entretanto se for de pele muita clara e ficar exposto, de forma crônica, ao sol intenso, sem usar protetor solar, terá grande chance de desencadear o processo cancerígeno por desgaste do sistema de reparo de DNA que corrige mutações causadas pela exposição aos raios ultravioleta. Por outro lado, ter susceptibilidade genética diagnosticada com base em estudos de polimorfismos não significa que a doença irá se expressar um dia, já que nada tem variado mais nos estudos científicos do que a associação entre polimorfismos e doenças crônicas, sem falar nas mutações espontâneas que podem ocorrer, portanto se um mesmo indivíduo mapear seu genoma em décadas diferentes de vida, com certeza observará diversas variações adquiridas em função de sua exposição a fatores mutagênicos.

Porque ainda desconhecemos tanto de nosso genoma, é extremamente contraditório tentar explicar comportamento, reduzindo-o a uma simples interferência do meio ambiente no genoma individual.

A diferença de características físicas entre gêmeos univitelinos que compartilham cerca de 99% de seu genoma – 1% de diferença está ligada as mutações que ocorrem espontaneamente desde a concepção – ocorre pela ação do meio ambiente na expressão de vários genes.

Quanto às diferenças de comportamento, os gêmeos são indivíduos diferentes com cargas genéticas semelhantes, comportar-se-ão de forma diferente na forma de se alimentar, na atividade física, no modo de se relacionar consigo mesmo e com os que compartilham de sua vida e com o meio ambiente onde vivem, de tal modo que na idade adulta terão estatura, peso, manias, vícios, grau de envelhecimento e comportamento psicossocial diferentes.

Se alguma conclusão prévia poderíamos deixar aqui é a certeza de que o homem é muito mais do que seu corpo físico; “esse muito mais” que o homem procura explicar desde a era dos filósofos gregos ainda está longe de ser respondida pelo estudo do Genoma Humano.

Endo Pills - 14

Informação cientifica de ação rápida - Ano 3 N° 14

Curso de Especialização em Endocrinologia - PUC
Instituto Estadual de Diabetes e Endocrinologia Luiz Capriglione
Prof.: Luiz César Povoa (A48)
Ricardo Martins Rocha Meirelles (A38)
Editores: Rosa Rita Santos Martins (A34), Isabela Bussade (A8) e Denise Momesso (R2)
Editores Associados: Walmir Coutinho (A22), Edna Pottes (A35) e Claudia Pieper (A22)
Composição Gráfica: Wallace Margoniner

Prezados colegas, nesta edição do Endo Pills trazemos alguns pôsteres apresentados no ICE- International Congress of Endocrinology pelo IEDE.

O ICE foi um grande orgulho, não só para o Brasil por ter sido sede de tão importante evento, mas principalmente para o Rio de Janeiro e nossa Instituição, que teve na presidência e vice presidência Dr Amélio Godoy e Dr Ricardo Meirelles, além de participação expressiva de grande numero de staffs e alunos do IEDE, tanto como congressistas, palestrantes como nas apresentações orais e pôsteres.
Nesta edição temos a possibilidade de ver, ou rever, o excelente nível do material científico que representou nossa instituição neste importante evento.
Boa leitura a todos
Isabela Bussade

HYPERPARATHYROIDISM AFTER RADIOACTIVE IODINE THERAPY

OBJECTIVE: To describe a case of parathyroid adenoma (pa) emerging 18 years after radioactive iodine therapy (rait).

MATERIAL AND METHODS: We report a case of a patient with graves` disease who developed primary hyperparathyroidism (hpt) 18 years after rait in the endocrinology service of the IEDE.

RESULTS: AASD, 63 years-old (yo), female with a previously known history of graves` disease, first diagnosed in 1973, with ocular disease associated, when she was 25 yo. Initial therapy was with methimazol for about 3 years. First remission occurred in 1976 when she stopped her medical treatment. On follow-up there was a recurrence in 1978 when she again restarted treatment, this time with propiltiouracil. In 1979 achieved remission again. For more two times on evolution remissions and fails occurred. After the last recurrence she underwent rait with 9 mci of 131i and thus hypothyroidism developed. levotiroxin (lt4) therapy was initiated and tittered until a dose of 62,5mcg per day. in 2005 she started bilateral legs and arms pain and fatigue that worsened in 2007 when laboratorial analysis was ordered as follows: total calcium (ca) 14,1mg/dl [normal range(nr): 8,5-10,2]; phosphorus (p) 1,8mg/dl (nr: 2,8-4,1); pth: 496pg/ml (nr: 16,6-65). Medical therapy for hypercalcemia was started with saline infusion, furosemide and pamidronete but was no effective. The new dosages of ca, p and pth were respectively 14; 2, 3 and 666. An ultrasound was obtained and a nodule in the posterior aspect of the left lobe was found. A fine needle aspiration (fna) with subsequent imunohistochemical analysis showed parathyroid cells. An inferior left parathyroid was performed and demonstrated a parathyroid adenoma.

CONCLUSION: according to some authors, the rait could be a risk factor for hpt, including pa. observations indicate that not only external radiation, but also radiation from 131i is a risk factor for development of hpt and it is emphasized that age at the time of radiation treatment may be of decisive importance in this context. In a recent review of cases the average latency time to the development of hpt after rait was 13,5 ± 9,1 years. Serum calcium surveillance has been suggested for patients who have undergone rait treatment.
Warszawski L; Canton APM; Puppin BA; Novaes FS; Frota RSC; Zagury RL; Campos SC

EXHAUSTED ACROMEGALY: CASE REPORT

INTRODUCTION: Pituitary apoplexy is a rare event, particularly in functioning pituitary adenomas. Tumor size reduction may follow, but endocrine remission has been rarely described.

CASE REPORT: A case of pituitary apoplexy resulting in acromegaly endocrine remission is reported. a 37-year-old male patient was referred to the diabetes and endocrinology state institute (IEDE), presenting acromegalic phenotype, with a 15- year evolution prior to diagnosis, along with recent complaints of headache, asteny and mucous-cutaneous paleness. A computed tomography (ct) scan was performed and revealed an intrasellar hipodense mass suggestive of pituitary adenoma. One year later, the patient had clinical and laboratorial findings of panhypopituitarism and was admitted for diagnostic procedures. A magnetic resonance imaging (mri) demonstrated disappearance of the mass and empty turcic sella.

DISCUSSION: acute pituitary apoplexy is the sudden neurological breakdown that follows a fulminant expansion of the gland, caused by isquemic or haemorrhagic events. The typical clinical presentation, with marked neurological signs and symptoms, is observed in only 6 to 10% of the cases, and can be the first pituitary adenoma manifestation. In the rest of the patients, the pytuitary function is rather preserved, with moderate symptoms, such as headache. In those cases, subclinical pituitary apoplexies frequently go underdiagnosed. Depending on the amount of destruction, permanent or transient, posterior or anterior pituitary disfunction might occur. gonadotrophins deficiency is more frequent, followed by acth and tsh deficiency, and less usually, abnomal prolactin secretion. Empty sella may appear as an outcome of massive pituitary tumor infarction. a few cases of growth hormone-secreting pituitary adenoma necrosis resulting in spontaneous remission and panhypopituitarism have been described in the literature. However, the term cure is not applicable, once the definitive evolution of those cases is still unknown.

CONCLUSION: this case report is ment to raise awareness of this rarely described syndrome, which is also known as exhausted acromegaly. Furthermore, the apoplexy is generally subclinical; wich imposes an even greater diagnostic challenge. Therefore, pituitary adenoma spontaneous resolution may be more prevalent than estimated.
Warzawsky L, Costa DFP, Bragança JB, Lemos H, Sterza L, Farage M

CASE HISTORY OF COEXISTENT THYROTOXICOSIS AND JAUNDICE

OBJECTIVE: to describe the association of the rare complication of jaundice with thyrotoxicosis.

MATERIALS AND METHODS: we report the clinical and laboratory findings of a case of severe jaundice (total bilirubin levels: 52, 30 mg/dl) associated with hiperthyroidism and heart failure. We made an overview of previously published cases of c oexistent thyrotoxicosis and jaundice, methimazole- and carbimazole-induced hepatotoxicity and approach to treatment found in a medline search.

RESULTS: in a 54 year-old white woman with hyperthyroidism, treatment with methimazole 40 mg /day was initiated. One month later, scleral icterus, dark urine, fatigue and abdominal discomfort prompted discontinuation of the therapy. Laboratory findings were: alanine and aspartate aminotransferase 46 u/i (n: <31) and 87 u/i (n: <31) respectively, alkaline phosphatase 226 u/i (n: 35-104), gamma-glutamyl transpeptidase 138 iu/i (n: 7-32) and bilirubin 44 mg/di (n: <1). Abdominal ultrasonography showed normal bile ducts; echocardiography showed heart failure. Lithium therapy was applied before radioiodine therapy. She was treated with 17 mci of 131i and, persisting in hyperthyroidism, five months later received a new treatment with 25 mci of 131i. The highest values of bilirubin were found in moments of heart failure exacerbation, reaching the upper value of 52, 30 mg/dl. Resolution of the jaundice occurred after 28 weeks without methimazole.

CONCLUSION: the data strongly suggest that in this patient, the hepatic dysfunction was primarily due to hyperthyroidism observing the long time to resolution of her jaundice. It is a rare complication and h ypotheses regarding the cause of cholestasis in hyperthyroidism per se suggest that the hypermetabolic state increases the hepatic oxygen consumption without simultaneous increasing in the hepatic blood flow thus lowering the oxygen tension and interfering with bile transport. Besides, increased liver metabolism in response to thyroid hormone increases the rate of bile flow to the point of saturation. Also, there is the possibility of direct toxic effect of t4, but studies have not confirmed this. Considering her cardiovascular disorder, therapy with lithium carbonate was a useful adjunct to rai therapy to prevent exacerbation of thyrotoxicosis. Coexistent heart failure is a predisponent factor to severe jaundice in association with hyperthyroidism.
Novaes, FS; Souza, MVL; Canton, APM; Puppin, BA

REVERSIBLE PULMONARY HYPERTENSION AND RIGHT HEART FAILURE ASSOCIATED WITH HYPERTHYROIDISM.

INTRODUCTION: Hyperthyrodism may present with a variety of cardiovascular symptoms. Recent reports suggest an association between hyperthyroidism with pulmonary hypertension (ph) and isolated right heart failure. We described a case report of a ph secondary to hyperthyroidism which improved after restoration of euthyroid state.

CASE REPORT: 72 years old women presented with exertion dyspnea, fatigue, palpitation, bilateral leg edema, ascites and weight lost. Physical examination showed irregular heart beat, signs of right heart failure and no evidence of pulmonary congestion or disease. atrial fibrillation was confirmed by electrocardiogram. Echocardiogram revealed isolated right heart failure, severe tricuspid regurgitation and ph, with pulmonary artery pressure (pap) of 65 mmhg. work up for the common secondary causes of ph was negative, including, congenital intra-cardiac shunts, left-side atrial or ventricular heart disease, disorders of the respiratory system including hypoxemia and pulmonary tromboembolism, collagen vascular disease, primary portal hypertension, hiv infection, schistossoma mansoni infection, as well as ph secondary to drugs or toxins. The only concurrent illness identified was graves disease, by laboratory findings of thyrotoxicosis and positive thyroid peroxidase (tpo) autoantibody. Treatment was initiated with propylthiouracil, oral anticoagulation (because of atrial fibrillation) and diuretics. One month later, euthyroid state was achieved and there was clinical resolution of right heart failure. After one year of outpatient follow-up, an echocardiogram was performed and revealed improvement of ph, with pap of 35 mmhg, mild tricuspid regurgitation and normal right heart function.

CONCLUSION: elevated pulmonary pressure may be a frequent finding in thyrotoxicosis, but often unrecognized. It may be asymptomatic or associated with right heart failure. The exact reasons for the development of ph in thyroid disease are not clear. Most importantly, hyperthyroidism is a potential reversible cause of ph and it should be included in the etiology of secondary pulmonary hypertension.
Momesso DP; Puppin BA; Tavares P; Mattos PE; Souza MVL.

MAURIAC SYNDROME: STILL A CONCERN?

INTRODUCTION:Mauriac’s Syndrome (MS) is a rare complication of diabetes mellitus type 1 (dm1), characterized by hepatomegaly, growth failure and poor glycemic control, described mainly in children and teenagers. We present an adult female with ms.

CASE REPORT: 22 years old female with dm1 since age of 6, presenting hepatomegaly, high hba1c and variability on smbg , great elevation of liver enzymes, triglicerides (>1000 mg/dl), total cholesterol (543 mg/dl), ldlc (245 mg/dl) and hba1c (13%), modest elevation of alkaline phosphatase and normal billirubin. weight 44 kg, height 1,51m, bmi of 18,8kg/m2. ultrasound detected hepatomegaly and fatty infiltration aspect. hepatitis panel showed only hepatitis b past immunization. ceruloplasmin, ferritin, transferring saturation were normal. autoimmune hepatitis was excluded. liver biopsy showed glycogen deposits in the hepatocytes and evidence of steatohepatitis. she was treated with pioglitazone, ursodiol, genfibrozil, atorvastatin , glargine and lispro insulins. liver enzymes trended downwards as her glucose management improved, but it took 4 years to normalize.

DISCUSSION: The differential diagnosis of her liver disease included autoimmune hepatitis, acute hepatitis, wilson`s disease and hemochromatosis, which were excluded. Her signs and symptoms could be explained by ms: hepatomegaly, glycogen infiltration of the liver and short stature in people with poorly controlled diabetes. hypertriglyceridemia is due to poor glycemic control and ms. steatosis and glycogenosis should be distinguished by histology. Whereas steatosis may progress to fibrosis and cirrhosis, glycogenosis does not. Liver biopsy, on this case, showed both glycogenosis and steatohepatitis. The better glycemic control reverted liver enzymes alterations and hepatomegaly, suggesting that the major component of hepatic disease was glycogenosis. Other medications, such as pioglitazone, might have collaborated to improvement.

CONCLUSION: even though ms has become rare, it should be considered not only in children, but also in adults with dm1, acute hepatomegaly and abnormal liver function. The diagnosis is important because prolonged improvement of hba1c can normalize liver function, hypertriglyceridemia and also prevent dm1 acute and chronic complications.

Kupfer R, Farage M, Costa DFP, Bragança JB, Sterza L, Lemos H - IEDE

ATIPICAL PROGRESSION OF GRAVES´ ORBITOPATHY AFTER THYROID RESSECTION.

INTRODUCTION: Thyroid eye disease (ted), the most frequent extrathyroidal manifestation of graves` disease, is an auto-immune disorder. It can occur before, concomitantly or after hyperthyroidism. Different forms of treatments for thyrotoxicosis can influence the ted course. thyroidectomy should be theoretically more beneficial to graves` orbitopathy outcome because of the removal of the source of both thyroid- orbit cross reaction auto antigens and auto reactive t lymphocytes.

CASE REPORT: A 58 years old women presented with graves disease and was initially treated with thionamides for two years. At the diagnosis she had only mild left exophthalmos and no eye complaint. Subsequently, thyroid resection was indicated as a result of goiter enlargement, development of nodules and compressive symptoms. euthyroid state was achieved. Four months after surgery, progression of orbitopathy was observed. She developed ocular manifestations like pain on eye movement, eyelid edema, conjunctival injection, double vision and bilateral exophthalmos. Orbital radiotherapy and intravenous glucocorticoids used in combination improved her eye disease.

DISCUSSION: According to literature, thionamides are associated with improve or does no affect the course of ted. The relationship between radioiodine therapy and ted is a matter of controversy. The few randomized and controlled studies available, suggest a small but definitive risk of causing ted progression, but can be prevented by concomitant glucocorticoids. The effect of thyroid surgery on ted has been extensively reported in the literature, and the reports usually advocate thyroid resection as an important treatment to improve eye disease. We described a case in which ted occurred after surgery, despite the removal of the source of autoantigens and the control of thyroid function. This observation suggests that the choice of treatment for thyrotoxicosis may not influence ted outcome.

CONCLUSION: Graves´ orbitopathy pathogenesis and natural history may involve several different mechanisms which have still to be more deeply studied. Most importantly, ted might have a clinical course independent of thyroid disease and type of treatment.
Puppin, BA; Momesso, DP; Satake, F; Canton, AP; Souza, MVL.

TYPE 1 DIABETES MELLITUS AND MYASTHENIA GRAVIS: ASSOCIATION OR COINCIDENCE?

INTRODUCTION: Autoimmune diseases often coexist in clinical practice and may be associated with autoimmune polyendocrine syndrome (aps). the diagnosis of aps should be suspected in the natural history of any autoimmune disease.

CASE REPORT: 25 year-old woman, presented with muscle weakness and dysarthria that increased during periods of activity. Myasthenia gravis was diagnosed and treatment with pyridostigmine and prednisone was started. After 2 weeks, she developed blurred vision, polydipsia, polyuria, vaginal pruritus and was admitted in our hospital with non-ketotic hyperglycemia. Laboratory evaluation: glycemia=1374mg/dl, c peptide=5.1ng/ml (1.1–5.0), anti-insulin antibody (ab) =3.0u/ml (<1.0), anti-gad ab=1.0u/ml (<1.0), anti-islets ab=1.1u/ml (<1.0), anti-acetylcholine receptor ab=9.02nmol/l (<0.15), anti-peroxidase<20 ui/ml (<40). Subcutaneous rapid insulin, then nph, was started. She was discharged in use of nph 28 + 12 ui, rapid insulin before meals according to scale and pyridostigmine. At the outpatient clinic, adequate metabolic control was achieved (hba1c=5%) with low doses of insulin (0.2u/kg/day) and the posterior laboratory evaluation showed positive anti-gad ab=9.6u/ml and normal c peptide level=1.7ng/ml. After 2 years, she developed polydipsia, polyuria, nausea, vomiting and hyperglycemia, hba1c was 10.7% and it was necessary to increase insulin doses. A morning plasma cortisol of 22mcg/dl excluded adrenal insufficiency.

DISCUSSION: Screening of serological organ-specific autoantibodies identifies patients who may develop autoimmune polyendocrinopathies. aps type ii involves the coexistance of addison´s disease with type 1 diabetes mellitus (dm) and/or autoimmune thyroid disease. Some patients also present with, or later develop other organ-specific autoimmune disorders, including myasthenia gravis. This patient presented with myasthenia gravis and type 1 dm. at the moment, there is no evidence of adrenal insufficiency in order to diagnose aps ii, but in up to 30% of patients dm1 is diagnosed before adrenal insufficiency.

CONCLUSION: Patients with endocrine autoimmune diseases should be screened for the presence of APS.
Lima GAB, Mattos PE, Tavares P, Momesso DP, Henriques RP, Kupfer R.

GLYBURIDE INDUCED CUTANEOUS VASCULITIS

OBJECTIVE: To describe a case of cutaneous vasculitis glyburide induced and to discuss its frequency, clinical, pathophisiological and histological issues.

materials and methods- 51 year’s old male with long standing type 2 diabetes mellitus admitted as an inpatient to our hospital with an itching cutaneous rash, fever, polyartalgia, malaise and edema of the upper and lower limbs. He related a recent onset of glyburide use two weeks before presentation. He denied use of other medications. On physical examination there was a generalized cutaneous discamation with exulcerations and fissure associated. Superior and inferior limbs edema, bilateral cervical, mandibular and inguinal adenopathy was also seen.he had right superior quadrant tenderness and hepatomegaly on abdominal palpation. glyburide was then discontinued and intensive insulin therapy was started. Laboratory analysis was ordered to check wbc, rbc, platelet count, erythrocyte sedimentation rate (esr), alt, ast, sodium, potassium, urea, creatinin, glucose and a skin biopsy.

RESULTS: The exams revealed an normocitic and normochromic anemia, esr elevation with normal liver tests. The skin biopsy showed a difuse mononuclear inflammatory infiltration with eosinophils within it. thickness of capilar walls and extravasation of hematias suggestive of drug induced vasculitis. eight days after drug withdrawal, anti-hystaminic oral therapy and topical corticosteroids the patient underwent a complete resolution of the lesions and was discharged to our outpatient clinic.

CONCLUSION: After extensive medical literature research on the major journals of the area we have found only a few case reports similar to this one. Over a clinical point of view we can classificate this picture as a pharmacodermia probably glyburide induced. The physiopathology is centered on the immune complex deposition due to chronic exposition to the drug itself or its radicals so eventually cross reaction is seen with sulfonamides antibiotics. The hystopathologic analysis confirms the clinical hypothesis as drug induced cutaneous vasculitis. The clinical manifestations can be restricted to the skin but in some cases as it was in the case described above systemic involvement is seen denoting a more severe form. cutaneous parefects of glyburide are rarely seen although once its wast use its real incidence maybe higher than described on literature.

Rosane Kupfer, Maria Teresa Menegat, Rosana Leal Santos, Roberto Zagury, Roberta Frota, Ronei Gustavo Paim de Vargas.

Endo Pills - 13

Informação cientifica de ação rápida - Ano 3 N° 13

Curso de Especialização em Endocrinologia - PUC
Instituto Estadual de Diabetes e Endocrinologia Luiz Capriglione

Prof.: Luiz César Povoa (A48)
Ricardo Martins Rocha Meirelles (A38)
Editores: Rosa Rita Santos Martins (A34) e Isabela Bussade (A8) e Denise Momesso (R1)
Editores Associados: Walmir Coutinho (A22), Edna Pottes (A35) e Claudia Pieper (A22)
Composição Gráfica: Wallace Margoniner

Dentro da filosofia do EndoPills, de criar uma comunicação rápida e atualizada para alunos e staffs passamos a contar a partir deste ano com a colaboração da aluna Denise Momesso integrando o quadro de editores.

Neste número discutimos um caso clínico de interesse e importância no dia a dia do endocrinologista além de artigos sobre vinho e adipócitos, desenvolvimento cerebral fetal e uso análogos de GnRH. Na seção atualização um resumo sobre as possíveis dosagens de testosterona e suas aplicações clínicas.

Boa leitura e até o próximo!

Isabela Bussade

I. CASO CLÍNICO

M.L, masculino, 26 anos, com história de fratura de fêmur direito durante uma partida de futebol, há 2 meses. Relata fadiga, adinamia, fraqueza muscular e dores ósseas mantidas em membros inferiores. História de fratura do rádio esquerdo há 1 ano. No último mês, vem apresentando epigastralgia e aumento do volume urinário. Ao exame físico, apresentava pressão arterial elevada (140x90 mmHg) e deformidades ósseas nas regiões claviculares e femorais, sem demais alterações significativas.

Exames laboratoriais: Ca: 14 mg/ dl , Fósforo: 2,5 mg/dl, Magnésio: 1,6 mg/dl, Sódio: 136 mg/dl, Potássio: 4,6 mg/dl, Creatinina: 0,8 mg/dl, Uréia: 24 mg/dl, Albumina: 4,1 g/dl, Fosfatase Alcalina: 450 U/l, GGT: 41 mg/dl, AST: 18 U/l e ALT 16 U/l. Foi solicitado PTH sérico: 450 rg/ml (VR: 12- 72).

Pergunta-se:

1. Considerando a história clínica do paciente, quais exames deveriam ser solicitados para avaliação óssea inicial?
2. Considerando-se a hipótese diagnóstica de hiperparatireoidismo, qual seria a melhor forma de localização da lesão?
3. Qual o tratamento indicado para este caso: clínico ou cirúrgico?

II. ARTIGOS

HELICOBACTER PILORI PODE CONTRIBUIR PARA INFERTILIDADE.

O Helicobacter pylori (HP), bactéria chave envolvida em doenças gástricas, especialmente úlcera péptica e neoplasia de estômago, pode ser encontrada em até 20% da população geral na Europa. Estudos recentes mostraram que pode ser transmitida sexualmente. Dado o interesse que infecções possam estar envolvidas em casos de infertilidade idiopática, um grupo de pesquisadores investigou a prevalência desta bactéria no trato reprodutivo feminino.

Cristina Fiore e cols avaliaram a presença do anticorpo anti-HP (Ac anti-HP) no plasma e no muco cérvico-vaginal de 45 mulheres, com idade entre 26 e 40 anos, com infertilidade idiopática. Nenhuma paciente havia sido tratada para infecção por HP. Resultados: 17 pacientes (38%) apresentaram Ac anti-HP positivo, tanto no plasma como no muco do canal endocervical. As outras 28 pacientes apresentaram Ac anti-HP negativos em ambas as amostras. A correlação positiva entre Ac anti-HP no soro e muco foi altamente significativa.

Os pesquisadores concluíram que Ac anti-HP poderia ser uma causa de infertilidade e sugerem futuros estudos biológicos nos possíveis mecanismos envolvidos.

Patrícia Tavares da Silva Candido (R1) Fiori C, Andrsani A, Armanini D ,et al. Helicobacter pylori might contribute to nfertility. Endocrine News, August 2008.

RESVERATROL REDUZ O TAMANHO E O NÚMERO DOS ADIPÓCITOS.

Muito se tem pesquisado sobre papel do Resveratrol, um composto ativador da sirtuina encontrado em uvas e vinhos tintos, na prevenção da obesidade. Esse conhecimento talvez possa explicar o paradoxo francês – franceses bebem vinho tinto com freqüência, consomem dietas com alto teor de gordura e permanecem magros e com baixa taxa de mortalidade por doença cardiovascular.

Pesquisas anteriores demonstraram que o resveratrol protege ratos de laboratório alimentados com uma dieta altamente calórica contra a obesidade. Em uma nova pesquisa, Pamela Fisher-Posovsky e colaboradores, na Universidade de Ulm, Alemanha, levantaram a hipótese de que esse efeito poderia ser mediado pela redução do tamanho e número dos adipócitos. Os pesquisadores utilizaram pré-adipócitos que continham um retrovírus inativador de Sirt1, para examinar a proliferação e diferenciação das células, a lipogênese de novo e as funções secretoras, quando o Resveratrol era aplicado.

Os pesquisadores relataram que, ao contrário das células Sirt1-inativadas, os pré-adipócitos normais que receberam Resveratrol diminuíram em número e não se diferenciaram em adipócitos maduros. As células normais tratadas com Resveratrol eram também menores em tamanho, com inibição da lipogênese de novo. Além disso, essas células reduziram a sua produção de interleucina 6 e 8, substâncias provavelmente envolvidas no desenvolvimento de Diabetes e aterosclerose, intimamente ligadas à obesidade. Finalmente, essas células aumentaram a formação de adiponectina de alto peso molecular, conhecida por diminuir risco cardiovascular e, geralmente encontram-se em níveis reduzidos na obesidade.

Os autores ressaltam que existem limitações com relação à possibilidade de utilizar o Resveratrol na luta contra a obesidade. No momento, um indivíduo precisaria beber 100 garrafas de vinho por dia, para obter esses efeitos. Além disso, por ser um fitoestrogênio, esse composto pode estimular o crescimento de células do câncer de mama.

Patrícia Echenique Mattos (R1). Fischer- Posovszky P et al. Resveratrol reduces adipocyte nember and size. Growing Evidence Links too little sleep to obesity and Diabetes. Endocrine News, August 2008.

HIPOTIROXINEMIA MATERNA PODE PREJUDICAR O DESENVOLVIMENTO CEREBRAL DO FETO.

Quando a mulher grávida tem hipotiroxinemia – nível de T4 livre sérico baixo – ela é assintomática, mas acredita-se que seu feto possa sofrer danos cognitivos irreversíveis, incluindo déficit de atenção, baixo QI e retardo mental. Os mecanismos moleculares por trás dessa associação não são claros.

Recentes estudos têm mostrado que a hipotiroxinemia materna pode alterar a arquitetura celular do córtex somato-sensorial e do hipocampo fetais, prejudicando a migração radial das projeções neuronais e alterando a migração tangencial de neurônios derivados da eminência gangliônica medial. Entretanto esses estudos não explicam todos os aspectos da deficiência cognitiva causada pela hipotiroxinemia. Então um grupo de pesquisadores liderados por Claudia Riedel, PhD, na Universidade de Andréas Bello, Santiago, Chile, investigou estes efeitos em ratos.

Os pesquisadores usaram tratamento com metimazol para desenvolver formas leves e transitórias de hipotiroxinemia em ratas grávidas e acompanharam o feto até a idade adulta. Eles avaliaram o comportamento e aspectos moleculares cerebrais no feto e em controles normais na idade adulta para avaliar deficiências cognitivas.

Os autores descobriram que a hipotiroxinemia materna nos ratos que usavam metimazol tiveram danos cognitivos fetais significantes, manifestados pela dificuldade de aprendizagem. Seus cérebros mostravam resposta deficiente das sinapses colaterais de Schaffer ao estímulo na área CA1 do hipocampo, onde respostas normais são necessárias para o processo de aprendizagem e memória. Além disso, os níveis de c-Fos fosforilado, gene importante para o aprendizado, não aumentaram nos fetos das ratas que usaram metimazol.

Finalmente, o conteúdo das proteínas nos neurônios pós-sinápticos excitatórios, como a PSD-95, revelaram um aumento anormal que poderia causar alteração na função sináptica.

Os pesquisadores concluíram que a hipotiroxinemia materna leve compromete as sinapses glutaminérgicas no hipocampo fetal, o que pode ser uma causa do déficit de aprendizado nesses animais. Os autores enfatizam a importância da ingesta apropriada de iodo durante a gravidez para assegurar um potencial cerebral normal no feto.

Ronei Gustavo Paim de Vargas (C1) Opazo MC, Gianini A, Pancetti F, et al. Maternal hypo-thyroxinemia harms offspring’s brain. Endocrine News, August 2008.

EFEITOS DO USO DE ANÁLOGOS DO GNRH AO LONGO PRAZO NO TRATAMENTO DA PUBERDADE PRECOCE CENTRAL.

Os análogos do GnRH são hoje o tratamento padrão para puberdade precoce central (PPC). O seu uso disseminado teve início há menos de 15 anos; portanto, existem poucos dados sobre os efeitos do tratamento a longo prazo. Recentemente foi realizada uma conferência em Milão para definir um consenso sobre o uso de análogos do GnRH na puberdade precoce central. Um resumo sobre os efeitos conhecidos do uso a longo prazo desta classe de droga foi apresentado no ENDO 08 por Robert L. Rosenfield, da Universidade de Chicago. As principais determinações foram:

1) Função reprodutiva: Análogos do GnRH não interferem na função reprodutiva das meninas tratadas. Existe pouca informação a respeito dos meninos, mas parece que o desenvolvimento dos testículos e os níveis de testosterona produzidos posteriormente também são normais.

2) Índice de Massa Corporal: Não existem evidências de que seja causa ou fator agravante de obesidade em crianças tratadas.

3) Altura adulta: Meninas com início de tratamento antes dos 6 anos de idade apresentaram um ganho de 9- 10 cm na altura adulta; entre os 6 e 8 anos, o ganho foi mais modesto, de 4,5- 7 cm; após os 8 anos, não ocorreu ganho estatural significativo. As crianças com maior benefício em ganho estatural na idade adulta foram aquelas com tratamento iniciado com menos de 8 anos, por tempo prolongado (maior do que 4 anos). Os autores sugerem que o tratamento deve ser interrompido após a idade cronológica e a idade óssea terem atingido 12,5 anos.

4) Densidade mineral óssea: Crianças tratadas na infância irão atingir densidade mineral óssea normal para a idade.

5) Síndrome de ovários policísticos (SOP): O grupo concluiu que não existiam evidências de aumento de incidência de SOP em crianças com PPC, com ou sem uso de análogos do GnRH. Entretanto, adrenarca prematura e resistência insulínica na infância podem ser fatores de risco. Mais dados são necessários para esclarecer este assunto.

6) Efeitos psicossociais: Estresse emocional e distúrbios de comportamento normalmente vistos na puberdade podem ocorrer em crianças com PPC. Existe a preocupação de que o uso de agonistas GnRH possa prejudicar o desenvolvimento cognitivo, levar a um comportamento sexual precoce, exacerbar depressão e ansiedade e piorar o estresse familiar. Entretanto, as evidências são limitadas e os dados inconsistentes.

7) O grupo ressalta a necessidade de estudos controlados e prospectivos para fornecerem mais dados sobre as questões discutidas acima.

Denise Momesso (R1) Kristiansen C. Summary of GnRH analog long term effects. Endocrine News, August 2008.

III. ATUALIZAÇÃO

AVALIAÇÃO DE TESTOSTERONA TOTAL, TESTOSTERONA LIVRE E ÍNDICE DE TESTOSTERONA LIVRE (TESTOSTERONA LIVRE CALCULADA) NO SEXO MASCULINO.

A Testosterona (T) circula quase que exclusivamente sob a forma ligada a SHBG (Globulina ligadora de esteróides sexuais) e a albumina. Apenas 1 a 2 % encontra-se livre da ligação a estas proteínas (T livre ou não ligada). É importante observar que a afinidade destas ligações é o que determina a disponibilidade da testosterona nos tecidos alvo. Nesse sentido, uma vez que a ligação da testosterona com a SHBG é dita de alta afinidade sua dissociação em tecidos alvo é baixa. Por outro lado, como a ligação à albumina é de baixa afinidade sua dissociação tecidual é alta. Portanto são consideradas biodisponíveis, ou seja, formas com atividade biológica, a forma livre e a forma ligada à albumina.

Na avaliação do paciente com suspeita clínica de hipogonadismo, além de uma história e exame físico bem colhidos, são indispensáveis as dosagens hormonais. Inicialmente indicamos a dosagem da testosterona total pela manhã. O horário da coleta é importante, pois os valores podem variar de 15 a 50 %, sendo máximos pela manhã. Cabe ressaltar que sempre deve ser confirmada a primeira dosagem através da repetição da testosterona total, ou, em alguns casos, com a testosterona livre ou biodisponível. Isto porque 30% dos pacientes podem apresentar um valor normal nesta repetição enquanto que cerca de 15% dos homens jovens saudáveis podem ter valores abaixo da referência. A T total pode não ser adequada em casos de obesidade, DM2, idosos e em qualquer outra situação clínica que curse com alteração dos níveis de SHBG. Além disso, sempre que houver discordância entre a clínica e o laboratório e em dosagens limítrofes devemos solicitar a T livre ou biodisponível.

A T livre deve ser medida idealmente pelo método de diálise de equilíbrio, caro e trabalhoso. Assim podemos lançar mão da fórmula de Vermeulen para cálculo da T livre a partir das dosagens da SHBG e T total (também conhecida como Índice de testosterona livre ou T livre calculada). A correspondência entre os dois métodos é boa. A T biodisponível (não ligada + ligada a albumina) também pode ser determinada através de uma fórmula com base na T total e SHBG em substituição a sua dosagem direta pelo método de precipitação com sulfato de amônio, extremamente trabalhoso e pouco disponível.

Roberto Luiz Zagury (R1). Adaptado de: Maria Fernanda Miguens Castelar Pinheiro, Boletim Médico Sérgio Franco.

RESPOSTA AO CASO CLÍNICO:


DISCUSSÃO:

1. Radiografia óssea (punho, crânio, clavículas e fêmur) e densitometria óssea. O envolvimento ósseo no hiperparatireoidismo se caracteriza pelo predomínio de perda de osso cortical. Os achados radiológicos incluem: 1) osteopenia 2) reabsorção cortical subperiosteal, mais evidentes nas falanges distais e terço médio da clavícula (sinal mais específico) 3) aspecto do crânio em “sal e pimenta” 4) cistos ósseos nos ossos longos, costelas e mandíbula 4) fraturas patológica. A densitometria óssea é de grande sensibilidade em detectar alterações precoces na massa óssea, sendo o terço distal do rádio e o colo do fêmur regiões mais afetadas do que a coluna lombar.

2. A cintilografia com Sestamibi é o melhor exame para localização, com acurácia de 90- 95%. O SPECT (single photon emission computed tomography)- Sestamibi tem se mostrado superior à aquisição de imagem convencional, pois a imagem em 3- D permite uma melhor distinção entre as paratireóides superior (posterior) e inferior (anterior). Outras opções de exame de imagem, com menor acurácia seriam: ultra-sonografia, TC e RM. A arteriografia e cateterismo venoso para dosagem de PTH são métodos invasivos pouco utilizados atualmente.

3. O melhor tratamento para este caso é cirúrgico. As indicações para paratireoidectomia, conforme o critério do National Institutes of Health (NIH) revisado em 2002, incluem: 1) Idade menor que 50 anos 2) Cálcio sérico maior que o valor de referência em 1 mg/ dl 3) Creatinina sérica elevada 4) Osteoporose (T score menor que -2,5) 5) Desejo do paciente 6) Dificuldade para manter acompanhamento clínico cuidadoso.