Endo Pills - 10

Informação cientifica de ação rápida

Ano 2 N° 10

Curso de Especialização em Endocrinologia - PUC

Instituto Estadual de Diabetes e Endocrinologia Luiz Capriglione


Prof.: Luiz César Povoa

Ricardo Martins Rocha Meirelles

Editores: Rosa Rita Santos Martins e Isabela Bussade

Editores Associados: Walmir Coutinho, Edna Pottes e Claudia Pieper

Composição Gráfica: Wallace Margoniner


Chegamos ao final do segundo ano do Endopills. Neste período tivemos sempre em mente o objetivo do Dr. Luís César Povoa: um folhetim feito pelos alunos para os alunos com o objetivo de fornecer informações sobre trabalhos a serem publicados ou recém-publicados. Com o tempo fizemos algumas modificações, como a introdução de um caso clínico, artigos de revisão e atualizações. Com este número encerro minha colaboração com o Endopills, com a certeza de que nada contribui mais para o crescimento de uma idéia do que a sua renovação, assim a partir do próximo número a edição estará sob a responsabilidade da Dra. Isabela Bussade. Agradeço a todos os alunos que nestes dois anos colaboraram com o sucesso deste trabalho.

Rosa Rita dos Santos Martins

I. CASO CLÍNICO

Uma mulher de 45 anos com história de falência ovariana prematura (POF) desde os 35 anos e hipotireoidismo diagnosticado aos 40 anos faz terapia de reposição hormonal diária com 2mg de estradiol e 2,5 mg de medroxiprogesterona. Tem cariótipo normal e Ultra-som transvaginal também normal. Sua densidade mineral óssea é adequada. Na história familiar duas irmãs gêmeas dizigóticas, uma delas também com diagnóstico de POF e uma terceira irmã com 30 anos em tratamento para infertilidade e um irmão com dificuldades de comportamento, sem especificar quais.


Pergunta-se: Com essa história familiar qual conduta você recomendaria?

a) suspender a medicação e realizar a prova de LH-RH.

b) repetir o cariótipo.

c) pesquisar, por técnica de biologia molecular, mutações do gene FMR1.

A resposta e discussão estão no final do Endopills.

II. ARTIGOS

NOVOS FATORES DE RISCO PARA CÂNCER DE MAMA:

A maioria das candidatas à prevenção do câncer de mama não aceita usar o tamoxifeno por perceberem uma relação custo-benefício desfavorável. Atualmente os risco potencias para este câncer são: história familiar, idade, atipia celular em biópsia de nódulos benignos e fatores reprodutivos. Seria importante avaliar aquelas em que o risco é realmente elevado para o risco de câncer de mama. A densidade mamográfica, fator de risco mais importante, não é rotineiramente empregado. Os níveis plasmáticos de estrogênio e androgênio, densidade óssea, ganho de peso, idade da menopausa e história de fratura são também potencialmente importantes, mas não têm sido usados em um modelo compreensivo de predição de risco, devido à falta de validação em estudos prospectivos. Um grupo colaborativo de Prevenção do Câncer de Mama se reuniu para examinar criticamente e, por análise multivariada, os fatores de risco que poderiam ser selecionados usando o material clínico já existente para indicar quais mulheres se beneficiariam do uso preventivo do tamoxifeno. Santem, R. et al. Critical assessment of new factors for breast cancer: considerations for development of an improved risk prediction model. Endocrine-Related Cancer, 14(2) 167-187, 2007.

Vicente Lopes da Silva Júnior (R1)


TRATAMENTO DE INFERTILIDADE ANOVULATÓRIA EM PACIENTES COM SOP:

Citrato de clomifeno (CC) é uma droga chave prescrita na infertilidade anovulatória, porém estudos recentes indicam que a metformina também pode induzir ovulação em pacientes com SOP. Stefano Palomba e cols da Universidade de Magna Graecia, na Itália, compararam a eficácia da metformina com o clássico tratamento com CC. Foram incluídas no estudo pacientes com SOP e infertilidade anovulatória, pareadas para idade e IMC. Não houve diferença estatística no sucesso da indução da ovulação entre metformina e CC (55,4% vs 59,8%), no número de gestações por ciclo ovulatório (10,8% vs. 11,2%) e no número de abortos (19,5% vs 26,3%). A taxa cumulativa de gestações (62,9% vs 48,6%) também não variou significativamente. Entretanto, houve diferença nas respostas clínicas. O tempo médio para a primeira gravidez com o uso de metformina foi de sete meses e de cinco meses nas pacientes em uso de CC. A taxa de gravidez por ciclo ovulatório foi constante para metformina; enquanto que mais de 70% das gestações ocorreram durante os primeiros três ciclos do tratamento com CC. O estudo demonstrou que ambas, metformina e CC, são tratamentos eficazes para infertilidade em pacientes com SOP. Estudos mais longos são necessários para determinar se a metformina pode ter um resultado clínico melhor, embora seja reconhecida a ação mais rápida do CC. Palomba S et al. Clomiphene Versus Metformin for Ovulation Induction in Polycystic Ovary Syndrome: Barbieri J Clin Endocrinol Metab.2007; 92: 3399-3401.

Aline Pereira Pedrosa (R1)


O PAPEL DA P27 NO DESENVOLVIMENTO OVARIANO E NA INFERTILIDADE:

Em humanos os mecanismos moleculares envolvidos no recrutamento e ativação do folículo ovariano que controlam a reprodução feminina, menopausa e doenças como falência ovariana prematura (POF), são pouco compreendidos. Estudos prévios sugerem que o inibidor 1B quinase ciclina dependente poderia retardar o crescimento do ovócito e o desenvolvimento folicular. Singareddy Rajareddy, Kui Liu e cols têm estudado o desenvolvimento ovariano controlado pela p27 em camundongos através da hipótese de que a p27 suprimiria o recrutamento e a ativação folicular e promoveria a morte folicular. Os pesquisadores descobriram que camundongos com a p27 ausente (p27 -/-) tinham a ativação de folículos pós-natais acelerada e o dobro de folículos recrutados em relação aos camundongos p27+/+. A ausência de p27 nos ovários causou ativação prematura do “pool” de folículos primordiais e impediu a morte folicular maciça que normalmente ocorre antes da maturação sexual. Ativação excessiva do “pool” folicular em camundongos p27-/- deixou estes ovários amplamente exauridos de folículos no início da vida adulta, causando POF. Os autores estudaram exaustivamente os mecanismos moleculares envolvidos no controle do desenvolvimento folicular por mecanismos diversos nas diferentes etapas do desenvolvimento ovariano e concluíram que o gene p27 é importante na determinação do desenvolvimento ovariano dos mamíferos. Desta forma, o estudo fornece uma idéia sobre o papel das mutações genéticas que causam infertilidade e defeitos na folículogênese. Rajareddy S, Reddy P, Du C, et al. p27kip1 (Cdkn1b) controls ovarian development by supressing follicle endowment and activation, and promoting follicle atresia in mice. Mol Endocrinol. 21(9):2189-2202.

Carolina Preissler (C1) e Caroline Wust do Nascimento Gaya (C1)


OBESIDADE INFANTIL INDICA ALTO RISCO DE FALTA ESCOLAR:

Em estudo pioneiro de como o peso corporal pode afetar a assiduidade escolar, pesquisadores da Universidade da Pensilvânia apontaram o sobrepeso infantil como um grande fator de risco de ausência escolar em relação aos alunos com peso corporal normal. O estudo envolveu mais de 1000 estudantes de 4ª, 5ª e 6ª séries de escolas da Filadélfia e determinou que o índice de massa corporal (IMC) é um fator determinante significativo do não comparecimento escolar, assim como idade, etnia, nível socioeconômico e sexo, considerados formalmente como os quatro principais preditores. Verificou-se ainda que alunos com sobrepeso faltam em média 20% mais que os demais com peso normal. Segundo os autores o que os mantém longe da escola, mais do que as questões de saúde são o estigma e a intimidação que essas crianças sofrem. Novos trabalhos devem explorar esse aspecto danoso que acompanha o sobrepeso. As taxas de obesidade na infância triplicaram nos EUA nos últimos 25 anos. Além dos 4 indicadores tradicionalmente descritos, verificou-se que a combinação de sexo masculino e pior nível socioeconômico aumentaram consideravelmente a ausência escolar, contudo, o IMC se tornou o melhor indicador de falta de assiduidade do que os 4 indicadores já descritos. Essa pesquisa foi apoiada pelo National Institute of Health, e seus achados se encontram disponíveis na edição de agosto do jornal Obesity e também no endereço eletrônico http://www.docguide.com .

Carlos Eduardo Santos (R1)


75% DOS DIABÉTICOS TÊM DEFICIÊNCIA DE B1 LEVANDO A PROBLEMAS VASCULARES:

Uma deficiência de tiamina (vitamina B1) pode ser a chave dos problemas vasculares em pacientes diabéticos tanto do tipo 1 quanto do tipo 2 da doença. A incidência do diabetes vêm aumentando e um dos problemas dessa patologia é sua associação com complicações micro vasculares com dano ao rim, a retina e aos nervos periféricos e complicações macro vasculares, tais como a doença cardíaca. Em um artigo publicado na revista Diabetologia, foi citado que a concentração de tiamina no plasma do sangue estava 76% diminuída no tipo I diabético e 75% no tipo 2. Estudos passados tinham considerado a atividade normal desta enzima e supunham níveis normais de tiamina quando de fato a atividade da enzima era normal devido às quantidades aumentadas de duas proteínas THTR-1 e RFC-1 que ajudam a transportar a tiamina em glóbulos vermelhos. Os níveis aumentados destas proteínas era uma resposta direta pela deficiência de tiamina no corpo. Os autores concluíram que a baixa concentração de timina é prevalente em pacientes com diabetes tipo 1 e 2, associado a um clearence aumentado da tiamina. Thornalley, J. et al. High prevalence of low plasma thiamine concentration in diabetes linked to a marker of vascular disease. Diabetologia, Volume 50 (10): 2164-2170, 2007

Nathalia Fernandes dos Santos (C1 )

III. ARTIGOS DE REVISÃO

PREVALÊNCIA DE DIABETES CRESCE 5% ANUALMENTE DESDE 1990:

Um novo estudo do Centro para controle e prevenção de doenças (CDC) mostra que a prevalência da diabetes cresce 5% anualmente desde 1990, e que esta tendência de incidência coincide com os dados de prevalência, de acordo com os registros apresentados na 67a Sessão Científica Anual da Associação Americana de Diabetes. Segundo a Dra. Linda S. Geiss, M A, chefe do serviço de vigilância de diabetes (Diabetes Program, Center of Disease Control and Prevention), este aumento está intimamente relacionado com o crescimento da obesidade e se os sistemas de saúdem quiserem resistir ao fardo crescente do diabetes, precisam aprimorar esforços preventivos. O diabetes pode levar a complicações fatais ou severamente debilitantes, como doenças cardíacas, cegueira, doença renal e amputações. O diabetes tipo 2, que responde por 90 a 95 % de todos os casos diagnosticados de diabetes, envolve resistência insulínica - a incapacidade do organismo de usar adequadamente a sua própria insulina e costumava ocorrer principalmente em adultos, acima do peso e com 40 anos ou mais, entretanto como crianças e adolescentes vem se tornando cada vez mias inativos e com peso acima do normal este quadro tem ocorrido em pessoas mais jovens. O estudo usou os dados de 1963 a 2005 de um levantamento de saúde nacional, para obter taxas de prevalência e incidência para idade e seus desvios-padrão. Foram identificados três períodos distintos na taxa de diabetes existente na população em um determinado tempo: 1963 a 1975, entre 1975 e 1990 e de 1990 a 2005. Neste último período a incidência de novos casos de diabetes aumentou de 4 a 7,7 por 1000 (5,1% anualmente). Os autores dão várias hipóteses para explicar as diferenças nas incidências, entre elas a observação da contribuição da obesidade crescente para a ascensão do diabetes iniciada em 1990. Todos os dados desse trabalho podem ser acessados pelo site www.diabetes.org.

Mariana Aparecida Machado Teixeira (C 1)


ALDOSTERONISMO PRIMÁRIO:

Inicialmente pensada como uma forma rara de hipertensão, atualmente o hiperaldosteronismo primário é uma causa bem definida de elevação da pressão arterial, correspondendo a 5-13% dos pacientes hipertensos. O tratamento visa à redução da morbimortalidade associada com hipertensão e dano cardiovascular. Originalmente, o hiperaldosteronismo não era suspeitado, a menos que o paciente apresentasse hipertensão e hipopotassemia espontânea. Atualmente, sabemos que a maioria dos pacientes não apresenta essa hipopotassemia. A identificação dos casos está baseada na dosagem de aldosterona e da atividade da renina plasmática. Um teste positivo deve ser confirmado com teste de supressão com sobrecarga oral de sódio para avaliar secreção autônoma. A etapa final do diagnóstico consiste em diferenciar entre os sete subtipos do hiperaldosteronismo primário, já que o tratamento varia de acordo com cada subtipo. O adenoma produtor de aldosterona (APA) e o hiperaldosteronismo bilateral idiopático são os subtipos mais comuns. A adrenalectomia unilateral em pacientes com APA ou hiperplasia adrenal unilateral resulta em normalização da hipocalemia; nas formas bilaterais de hiperaldosteronismo primário a adrenalectomia unilateral raramente corrige a hipertensão e os pacientes devem ser tratados com antagonistas do receptor mineralocorticóide. Primary aldosteronism: renaissance of a syndrome. Clinical Endocrinology 66(5): 607-618, May 2007.

Rachel Gazzola Giovanella (C2)


IV. ATUALIZAÇÃO

RESUMO DO RELATÓRIO CIENTÍFICO SOBRE OS DESAFIOS DA REGULAMENTAÇÃO DA NANOTECNOLOGIA PELO FDA (25/07/20007).

A Nanotecnologia permite aos cientistas trabalharem com produtos e substâncias tão pequenas que são medidas em nanoescala, com o tamanho equivalente a bilionésima parte do metro. Por exemplo, a espessura de uma folha de papel e do cabelo humano equivalem, respectivamente, a 100.000 e 80.000 nanômetros. Esta nova e promissora tecnologia vêm despertando grande interesse no mundo científico e industrial. Em 1990, aproximadamente 1000 publicações científicas foram identificadas, ao passo que em 2002 o número de publicações nessa área subiu para 22.000. Esse crescimento exponencial foi resultado de grandes descobertas e investimentos da qual vem resultando numa intensa e contínua modificação dos produtos que deverão ser regulamentados pelo FDA. Desta forma, a partir de julho deste ano, o FDA, através da então denominada “Força Tarefa em Nanotecnologia”, liderada pelo Dr. Von Eschenbach, passou a apresentar como objetivo direcionar e regularizar cientificamente o desenvolvimento desta nova tecnologia, liberando assim um relatório de recomendações sobre os benefícios e riscos da tecnologia em nanoescala. Este grupo tem como responsabilidade formar e manter um programa de desenvolvimento e pesquisa para desvendar o grande potencial da nanotecnologia, facilitando a transferência desta nova tecnologia para os produtores de modo a promover o crescimento da economia, empregos e outros benefícios públicos, além de desenvolver recursos educacionais para suportar a infra-estrutura e as ferramentas necessárias para o avanço dessas pesquisas. As substâncias em nanoescala geralmente têm propriedades químicas, físicas e biológicas diferentes que modificam suas características eletro-magnéticas, interferindo significativamente nas atividades químico-biológicas, o que lhe conferem superioridade de ação. Estudos em laboratórios determinam que a superfície de área por unidade de volume (massa) e a carga elétrica (+/-) são os principais determinantes das interações biológicas . Assim, quaisquer modificações no tamanho ou mudança na carga elétrica de uma determinada substância podem determinar grandes diferenças de interação. Por exemplo, vesículas lipídicas, carregadas positivamente, têm a capacidade de induzir edema cerebral, ao contrário daquelas neutras ou negativamente carregadas. Modificações da superfície de materiais como surfactantes e polímeros biocompatíveis (PEG) têm sua toxicidade reduzida in vitro e alterada a sua meia-vida e deposição tecidual in vivo. Desta forma, as interações biológicas são influenciadas particularmente pela composição físico-química de substâncias em nanoescala, bem como pela superfície de área independentemente da sua massa. Organizar e desenvolver estudos usando a farmacocinética, fisiologia e características como tipo, tamanho, carga elétrica e superfície das partículas em nanoescala será particularmente útil para a compreensão geral das suas interações biológicas. Por isso, o FDA terá que treinar e capacitar membros que deverão ter vastos conhecimentos na área de farmacologia, toxicologia, biologia, física, química e medicina para regulamentar as decisões a serem aprovadas por esse órgão na área de nanotecnologia. Uma das grandes dificuldades para a regulamentação das nanosubstâncias se encontra no fato dos testes in vitro serem incapazes de determinar real segurança, uma vez que avaliam um único ou poucos tipos celulares. A detecção e estudo dos materiais em nanoescala em certos produtos necessitam de equipamento altamente sofisticados, caros e de mão de obra extremamente especializada, que parecem estar pouco disponíveis até o momento. Eles vem sendo desenvolvidos e estudados não só na área de farmacologia como também nas áreas de materiais médicos, indústria alimentícia e cosmética. Desta forma, o FDA e as 22 outras agências federais que fazem parte da NNI (National Nanotechnology Initiative) não estão medindo esforços para a realização de pesquisas e programas de desenvolvimento para o estabelecimento de coordenadas para o uso eficaz e seguro dessa promissora forma de tecnologia, que parece ser indispensável para a criação de novas abordagens diagnósticas e terapêuticas na área de biomedicina assim como também nas áreas cosméticas e da indústria alimentícia. Veja o relatório completo no site www.fda.gov/nanotechnology/taskforce/report2007.pdf.

Cátia Ferreira de Araújo


RESPOSTA DO CASO CLÍNICO: (c)


DISCUSSÃO:

A história familiar da paciente sugere a presença nessas mulheres da pré-mutação ou da mutação do Sítio Frágil do Cromossomo X, que ocorre em 3.3% nas formas esporádicas de POF e em 12% a 16% dos casos familiares. A pré-mutação é definida como a presença de 56 a 199 repetições dos nucleotídeos CGG na região não traduzida 5' do gene FMR1 (Fragile X Mental Retardation Syndrome), mapeado na região Xq27.3. Mais de 200 repetições resultam na síndrome completa do Sítio Frágil de X nos filhos do sexo masculino. Esta síndrome cursa com retardo mental, comportamento autismo like, macroorquidismo e um fácies característico no sexo masculino. As mulheres portadoras podem ser clinicamente normais e do mesmo modo que as portadoras da pré-mutação apresentar menopausa precoce. O diagnóstico é feito pela pesquisa por Biologia Molecular do número de repetições CGG descritas acima. A história de um irmão com dificuldades de comportamento torna obrigatório o aconselhamento genético nessa família, principalmente na irmã em tratamento para infertilidade. Case studies from The Endocrine Society's Clinical Endocrinology.

Cristiane da Rocha Azevedo (C1)