Endo Pills - 15

Informação cientifica de ação rápida - Ano 3 N° 15

Curso de Especialização em Endocrinologia - PUC
Instituto Estadual de Diabetes e Endocrinologia Luiz Capriglione

Prof.: Luiz César Povoa (A48)
Ricardo Martins Rocha Meirelles (A38)
Editores: Rosa Rita Santos Martins (A34), Isabela Bussade (A8) e Denise Momesso (R2)
Editores Associados: Walmir Coutinho (A22), Edna Pottes (A35) e Claudia Pieper (A22)
Composição Gráfica: Wallace Margoniner

Parece-nos fundamental que além da publicação de resumo de artigos de alto impacto presentes na literatura médica, que também nosso grupo informe aos nossos leitores problemas atuais envolvendo não só a endocrinologia mas a própria medicina em artigos de atualização. E desta forma convidamos Dra Rosa Rita, nossa referência em genética para nos atualizar sobre este tema de extrema importância.

A GENÉTICA E O SÉCULO XXI

Em abril deste ano, em duas revistas de grande circulação (Veja e Época), a Genética foi motivo de duas reportagens. Em comum, a importância da descrição do genoma humano e a compreensão de que a expressão clínica de doenças crônicas, comportamento psicossocial, susceptibilidade às infecções, assim como algumas doenças psiquiátricas, não são determinadas diretamente por genes herdados, mas pela grande interação entre esses genes e o meio ambiente em que o indivíduo vive. Como o exemplo citado na chamada da matéria da Veja, gêmeos monozigóticos podem apresentar comportamentos diferentes assim como podem variar em algumas características físicas como altura, peso, envelhecimento e na incidência de doenças como hipertensão, alergia, etc.

A definição mais usada para gene é unidade de hereditariedade, com isso convivemos durante dezenas de anos com a idéia de que toda a variabilidade humana um dia seria explicada pelo conhecimento desses genes. Com os primeiros resultados publicados pelo Projeto Genoma passamos a perceber o quanto desconhecido é para o homem o próprio homem.

O Projeto Genoma permitiu conhecer todos os genes do código genético, ou seja, toda a disposição nos genes das 64 trincas de bases nitrogenadas que especificam as proteínas e que corresponde a menos de 2% de todo o material genético da célula. O conceito de Genoma é mais amplo, corresponde a sequência completa de DNA, contendo toda a informação genética de um indivíduo. Assim, o Genoma inclui além dos genes codificantes de proteínas uma porção muito grande de bases nitrogenadas distribuídos pelo DNA, não codificadoras. Uma parte considerável desse genoma se apresenta com repetições de duas ou mais bases ou até de grandes sequências observadas em mais de 1% da população geral e, por isso, consideradas de polimorfismos; outras partes do DNA têm uma disposição individual, de tal modo que não existem dois genomas 100% iguais, nem entre gêmeos vitelinos, já que mutações espontâneas, ou seja, mudanças nessas bases acontecem desde o momento da concepção.

Hoje estão mapeados 25.000 genes codificantes de proteínas e em estudo mais ou menos outros 5.000. Cada um desses genes tem suas proteínas reguladoras, proteínas indutoras do início e da parada da transcrição do DNA além das moléculas dos RNA mensageiro, transportador e ribossomal que agem na síntese protéica; proteínas estas que também tem sua sequência gênica no DNA nuclear, o que significa que elas também têm sua regulação específica, ou seja, um processo tão complexo e interligado que ainda levará mais algumas dezenas de anos para ser, realmente compreendido.

A expressão clínica dos genes, codificantes de proteínas, é muito variável. Há genes cuja expressão sempre será de 100% e o meio ambiente pouco influenciará como cor da pele, cabelo e olhos; outro exemplo são mutações que levam às síndromes genéticas como acondroplasia e há genes em que o meio ambiente terá um papel importante na modulação de sua expressão, ou seja, na ação da proteína que foi sintetizada a partir de sua seqüência de bases nitrogenadas. A essa capacidade de um fator ambiental afetar a função de um gene, sem alteração do genótipo do indivíduo, é dado o nome de epigenética. Alguns fatores epigenéticos têm essa ação causando alterações na metilação do DNA, modificações na histona ou na ação de fatores de transcrição mudando a estrutura do genoma e afetando a expressão do gene sem, entretanto, interferir na seqüência primária do DNA; os fatores epigenéticos deixam de agir se o fator ambiental desencadeador desaparecer.

Durante muitos anos se acreditou que cada gene seria responsável por uma função celular específica. Com o tempo se percebeu que a heterogeneidade gênica está presente em muitas funções celulares, ou seja, o mesmo gene pode sintetizar proteínas com número de aminoácidos diferentes e que atuarão em tecidos diversos e com funções variadas. Além disso, há o imprinting genético, a característica de uma expressão diferenciada do mesmo gene dependendo se é de origem materna ou paterna. Por outro lado, tem sido observado também que ocorre interação entre genes diferentes e entre as proteínas por eles codificadas e o meio ambiente levando a uma grande heterogeneidade clínica, como é observado nas hiperlipoproteinemias.

Desde que perceberam que o estudo do código genético não explicava toda a diversidade humana nem a semelhança entre os códigos genéticos de espécies diferentes os cientistas procurando compreender melhor as variações no comportamento das proteínas. A esse estudo da coleção de proteínas existentes em uma célula, tecido ou organismo se deu o nome de Proteoma.

Na última década também tem havido muitas pesquisas sobre um grupo de pequenos segmentos de RNA - microRNAs, com 21 a 23 nucleotídeos, que não codificam proteínas e que agem na regulação gênica, no desenvolvimento e na diferenciação. Acredita-se que haja cerca de 460 dessas micromoléculas de RNAs agindo na transcrição gênica, na ativação e inativação gênica, no controle do desenvolvimento, na resposta imune e na expressão tecido-específico das proteínas. Pela capacidade de interferir na transcrição gênica há muitas pesquisas na área da Farmacogenética estudando o uso desses microRNAs no tratamento de células cancerosas.

Para alguns autores os microRNAs podem ser também os intermediários entre a susceptibilidade genética e os fatores ambientais.

Entretanto, não se pode generalizar nem vulgarizar informação, não é correto afirmar como publicado em uma das revistas que “o ambiente interfere de modo decisivo no código genético” promovendo alteração no funcionamento dos genes; são as proteínas que funcionam e é através delas que se realizam todas as funções celulares. Assim, não é correto afirmar que “a falta ou excesso de comida na infância pode alterar os genes ligados ao metabolismo”; nestes casos ocorre uma modificação na expressão clínica com interferência na função celular de receptores celulares e/ou nucleares envolvidos no desencadeamento da puberdade e na sensibilidade individual na exposição a excessos alimentares.

A interferência de fatores ambientais na expressão clínica dos genes e, por conseguinte, na síntese e função das proteínas é reconhecida há muito tempo. Por exemplo, muitas vitaminas funcionam como co-fatores em um grande número de reações enzimáticas e na ação de proteínas carreadores. Por exemplo, o ácido fólico atua em diversas vias metabólicas do organismo – uma alimentação rica em ácido fólico, ou o seu uso oral, diminuem a expressão clínica de algumas mutações ou até impedem que elas se expressem corrigindo vias metabólicas alteradas. Dois bons exemplos dessa ação preventiva do ácido fólico são o seu uso pré-concepção e em todo o primeiro trimestre da gestação de mulheres com história familiar de defeitos de tubo neural e em mulheres com Diabetes Mellitus.

Também há muito é reconhecido que fatores ambientais como vírus e irradiação podem levar a mutações adquiridas, com mudanças em bases nitrogenadas em genes codificantes de proteínas, entretanto, existe um sistema nuclear de reparo de DNA que corrige essas mutações no DNA: quando esse sistema falha essas mutações podem levar ao crescimento desordenado das células acarretando os diversos tipos de processos cancerígenos.

Uma alimentação sadia, rica em ácido fólico e outros nutrientes, reduz o envelhecimento celular porque as proteínas normalmente formadas no organismo terão “funcionalidade” preservada por mais tempo se tivermos uma alimentação saudável, o mais livre possível de substâncias tóxicas e radicais livres que interferem, entre outros fatores, na função desse sistema de reparo de DNA e na síntese protéica.

As mutações gênicas podem ocorrer no código genético (na região dos exons) ou em qualquer parte do genoma, como nos introns e nos polimorfismos. Com relação aos polimorfismos muitos estudos vêm sendo realizados buscando seu papel na susceptibilidade genética a infecções, doenças crônicas, predisposição a dependências químicas e aos diversos tipos de câncer.

São estas análises de polimorfismos que vem sendo oferecidos no pacote “descubra seu genoma”, que inclui também a pesquisa de mutações genéticas mais freqüentes com anemia falciforme e fibrose cística. Na verdade, na prática, tem pouco valor, porque o indivíduo pode não ter susceptibilidade genética para câncer de pele, entretanto se for de pele muita clara e ficar exposto, de forma crônica, ao sol intenso, sem usar protetor solar, terá grande chance de desencadear o processo cancerígeno por desgaste do sistema de reparo de DNA que corrige mutações causadas pela exposição aos raios ultravioleta. Por outro lado, ter susceptibilidade genética diagnosticada com base em estudos de polimorfismos não significa que a doença irá se expressar um dia, já que nada tem variado mais nos estudos científicos do que a associação entre polimorfismos e doenças crônicas, sem falar nas mutações espontâneas que podem ocorrer, portanto se um mesmo indivíduo mapear seu genoma em décadas diferentes de vida, com certeza observará diversas variações adquiridas em função de sua exposição a fatores mutagênicos.

Porque ainda desconhecemos tanto de nosso genoma, é extremamente contraditório tentar explicar comportamento, reduzindo-o a uma simples interferência do meio ambiente no genoma individual.

A diferença de características físicas entre gêmeos univitelinos que compartilham cerca de 99% de seu genoma – 1% de diferença está ligada as mutações que ocorrem espontaneamente desde a concepção – ocorre pela ação do meio ambiente na expressão de vários genes.

Quanto às diferenças de comportamento, os gêmeos são indivíduos diferentes com cargas genéticas semelhantes, comportar-se-ão de forma diferente na forma de se alimentar, na atividade física, no modo de se relacionar consigo mesmo e com os que compartilham de sua vida e com o meio ambiente onde vivem, de tal modo que na idade adulta terão estatura, peso, manias, vícios, grau de envelhecimento e comportamento psicossocial diferentes.

Se alguma conclusão prévia poderíamos deixar aqui é a certeza de que o homem é muito mais do que seu corpo físico; “esse muito mais” que o homem procura explicar desde a era dos filósofos gregos ainda está longe de ser respondida pelo estudo do Genoma Humano.